Satu bunion, anda mungkin mengalami kemalangan untuk mengetahui, adalah pertumbuhan tulang yang membentuk di pangkal jari kaki anda. Apabila benjolan itu mula merengsakan selebihnya kaki anda, ia perlu pergi.
Kandungan Terkait
- Kadar Overdosis Heroin AS Hampir Quadruples
- Negara-negara yang mempunyai Marijuana Perubatan Memiliki Kurang Kematian Penyakit Kematian
- Black Mamba Venom Beats Morphine sebagai Penyain Pain
Wincing akan menjadi tindak balas yang betul di sini. Pada skala kesakitan, bunionectomy tidak dibandingkan dengan mempunyai anggota badan yang dipotong; dan bukannya secara khusus berisiko. Tetapi kerana ia "bercukur dari tulang tambahan dan memotong kaki besar dengan separuh dan menyematkannya kembali, " kata David Soergel, ketua pegawai perubatan syarikat farmaseutikal, Trevena Inc, "ia sebenarnya adalah pembedahan yang sangat menyakitkan." kualiti menjadikannya pembedahan yang sempurna untuk menguji pemulihan kesakitan baru-seperti Oliceridine, senyuman opioid terbaru dan paling menjanjikan di Trevena.
Selama lebih daripada 200 tahun, para doktor telah menenangkan kesakitan pesakit mereka dengan morfin, ubat yang terpencil dari poppy opium dan dinamakan sempena Morpheus, tuhan Yunani mimpi. Dan morfin umumnya hidup sehingga reputasinya sebagai ubat penahan sakit yang berkesan. Tetapi kerana bagaimana ia berfungsi pada sistem saraf pusat, morfin juga mempunyai pelbagai kesan sampingan yang tidak baik, dari rasa mual hingga kemurungan pernafasan yang mengancam nyawa kepada kecanduan. Oleh itu pada tahun 2014, Soergel dan pasukannya sedang memburu untuk mendapatkan ubat penahan sakit yang lebih selamat dan lebih berkesan. Harapannya ialah Oliceridine dapat memberikan kelegaan kesakitan yang lebih baik atau lebih baik daripada morfin, sambil mengurangkan kesan sampingan yang buruk ini.
Dalam perbicaraan, 330 pesakit bunionektomi menerima sama ada Oliceridine, morfin atau plasebo selepas pembedahan mereka. Mereka yang menerima sama ada ubat melaporkan kelegaan sakit dalam beberapa minit (berbanding jam untuk jiwa miskin yang hanya diberi plasebo). Tetapi sementara pesakit diberikan 4 mg morfin melaporkan bahawa ia mengambil masa kira-kira setengah jam bagi mereka untuk merasakan apa-apa kelegaan, yang diberikan 4 mg Oliceridine melaporkan purata hanya dua minit. Oliceridine, yang direka untuk memanfaatkan pemahaman baru para penyelidik tentang neuroscience yang mendasari opioid, akhirnya terbukti menjadi tiga kali lebih kuat sebagai ubat penahan sakit sebagai morfin. Lebih baik lagi, kajian peer-review menunjukkan bahawa ia jauh lebih rendah kemungkinan menyebabkan kesan sampingan berbahaya.
Hasilnya "boleh menjadi pendahuluan yang ketara dalam pharmacotherapy opioid, " Soergel dan rakan-rakannya melaporkan dalam jurnal PAIN pada bulan Jun tahun itu. Mereka mengembangkan potensi dadah dalam abstrak kajian lain, yang dibentangkan pada bulan Oktober 2016 di mesyuarat tahunan Persatuan Ahli-ahli Anestesi Amerika. "Mekanisme aksi novel ini boleh membawa kepada ... analgesia yang cepat, berkesan dengan keselamatan dan toleransi yang lebih baik, " tulis pasukan itu.
Hari ini, Oliceridine adalah satu-satunya senyawa opioid yang boleh diuji pada manusia. Ia kini dalam ujian klinikal Fasa III, dengan keputusan yang dijangka pada awal tahun 2017; jika semuanya berjalan lancar, ia boleh dibawa ke pasaran dalam beberapa tahun akan datang, menurut Trevena bersama pengasas Jonathan Violin. Potensi dadah hebat. Oliceridine-dan sebatian lain seperti itu-boleh menjadi yang pertama dari pelbagai ubat-ubatan dengan semua penyembuhan sakit morfin yang kuat, tetapi kesan sampingan yang jauh lebih buruk. Dan mereka semua telah dimungkinkan oleh pemahaman baru kami tentang neurosains di sebalik sebatian ini. "Ini boleh menjadi yang pertama dalam apa yang anda fikirkan sebagai kelas opioid baru, " kata Violin.
Dan sebenarnya, sudah tiba masanya.
Sebuah tablet Vicodin, salah satu daripada banyak opioid preskripsi di pasaran hari ini. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Revolusi yang ditangguhkan
Terdapat beberapa unsur ubat yang tidak berkembang sejak abad ke-19. Hari ini, doktor bekerja di bilik operasi antiseptik dan menggunakan antibiotik untuk melawan jangkitan, bukannya gergaji tulang untuk menghilangkan anggota gangrenous. Anestesia moden adalah ramuan perubatan canggih, berbanding kloroform pada kain atau tembakan wiski. Tetapi apabila merawat kesakitan yang teruk, kami masih bergantung pada bahan yang sama seperti yang kami gunakan sejak sekurang-kurangnya 3400 SM: candu.
Ada sebab kita setia kepada bunga ini: Ia berfungsi. Sejak zaman dahulu, manusia telah menggunakan kekuatan poppy opium untuk meringankan sakit, merawat penyakit dan menghasilkan euforia. Tamadun Sumeria tahu popi sebagai hul gil, atau "tumbuhan kegembiraan" lebih daripada 5, 000 tahun yang lalu; terdapat petunjuk visual poppy dalam artifak Yunani yang meregangkan kembali ke 1500 BCE Pakar-pakar Rom di abad pertama dan kedua CE mengesyorkan candu bercampur dengan wain sebelum pemotongan anggota. Pada tahun 1784, pakar bedah British, James Moore mencatatkan penggunaan opium yang pertama kali digunakan untuk meringankan kesakitan selepas pembedahan.
Pada tahun 1805, ahli farmasi Jerman, Friedrich Serturner mengubah permainan dengan mengasingkan morfin daripada candu. Perkembangan lain dalam abad itu akan berkembang pada kejayaan itu, meningkatkan penyampaian dan penyulingan sebatian kuat ini. Pada tahun 1850-an, perkembangan suntikan hipodermik membenarkan dos morfin tepat untuk disampaikan terus ke dalam aliran darah pesakit, yang akan menjadi kunci untuk amputasi hospital medan semasa Perang Saudara Amerika. Pada tahun 1890-an, morfin telah berkembang menjadi pelbagai jenis ubat seperti morfin yang dikenali secara kolektif sebagai opioid.
Diambil bersama, ubat-ubatan ini - yang kini boleh didapati sebagai pil, suntikan, lollipop dan patch - telah merevolusikan rawatan sakit. Tetapi kelegaan yang mereka bawa itu bukan tanpa kos. Morfin juga akan membuktikan mempunyai sisi gelap. Malah pada abad ke-19, ketagihan di kalangan askar dilaporkan cukup umum untuk mendapatkan moniker "penyakit tentara."
Hari ini, ketagihan morfin adalah penyakit Amerika. Di AS, overprescription dan penyalahgunaan ubat opioid telah membawa kepada krisis ketagihan yang semakin meningkat. Sejak tahun 1999, jumlah overdosis terapi opioid di AS telah meningkat empat kali ganda. Jadi, dapatkan preskripsi yang ditulis untuk ubat sakit opioid. Menurut Debra Houry, pengarah Pusat Pencegahan dan Kawalan Kecederaan Kebangsaan di CDC, 249 juta preskripsi opioid telah ditulis pada tahun 2013-cukup untuk setiap orang Amerika mempunyai botol sendiri. Dan ramai yang menjadi ketagihan terhadap ubat-ubatan ini berpindah ke dadah pasaran gelap yang lebih murah dan lebih berbahaya: heroin.
Pada tahun 1890-an, farmasi Bayer mula memasarkan heroin-yang dibuat dengan menggunakan proses acetylation kimia untuk morfin-sebagai alternatif yang lebih kuat dan kurang ketagihan kepada morfin. Heroin akan terbukti menjadi dua hingga empat kali ganda lebih kuat daripada morfin, tetapi mendakwa bahawa ia kurang ketagihan akan membuktikan tidak berdasar dalam dramatik. Pada tahun 2015, Persatuan Perubatan Ketagihan Amerika menganggarkan hampir 600, 000 orang Amerika ketagih heroin. Menurut laporan Surgeon General mengenai ketagihan yang dikeluarkan pada bulan November, lebih daripada 28, 000 orang Amerika meninggal dunia akibat penggunaan opioid preskripsi atau heroin pada tahun 2014.
Apa yang boleh dilakukan mengenai epidemik ini yang sangat ketagihan, yang sering membunuh kesakitan? Jawapan jelas, anda mungkin berfikir, akan menjadi opioid parit. Masalahnya ialah, hanya ada banyak kesakitan yang dijangkakan oleh pesakit, dan sejauh ini hanya opioid sahaja yang dapat digunakan untuk melegakannya.
Tetapi itu mungkin akan berubah. Penyelidikan baru ke dalam mekanisme molekul asas opioid telah memungkinkan penemuan sebatian baru yang mungkin hanya membenarkan kelegaan kesakitan tanpa beberapa kesan sampingan yang paling teruk terhadap opioid tradisional. (Penulis sains Bethany Brookshire baru-baru ini menulis tentang beberapa sebatian baru untuk Sains News .) Jika penyelidikan ini membuahkan hasil, morfin tidak lama lagi akan menyusuri cara pembuatan tulang tulang abad ke-19 untuk revolusi ubat baru yang tidak menyebabkan pergantungan fizikal, dan yang mana mustahil untuk berlebihan. Dadah yang mana risiko ketagihan akan diabaikan, atau bahkan hilang sepenuhnya.
Sekiranya mereka keluar.
Laura Bohn di makmalnya di Institut Penyelidikan Scripps. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) Pintu Double
Opioid tradisional termasuk morfin, fentanyl sintetik yang kuat dan Vicodin yang anda dapatkan dari doktor gigi anda-semua kerja dengan mengikat reseptor opioid dalam sistem saraf. Reseptor ini datang dalam tiga perisa: mu, delta dan kappa. Ia adalah pada reseptor mu-opioid yang opioid berfungsi sihir mereka, mengaktifkan litar penandaan selular yang mencetuskan kesan melegakan kesakitan mereka. Dalam bahasa neurosains, opioid adalah mu-reseptor "agonis, " yang bertentangan dengan "antagonis, " yang terdiri daripada sebatian yang mengikat reseptor dan menghalangnya, mencegah isyarat selular. Apabila opioid mengikat dengan reseptor mu-opioid, ia akhirnya akan menembusi kelantangan pada saraf yang menyampaikan kesakitan. Ini, tentu saja, adalah kesan yang diingini.
Malangnya, itu bukan semua itu. Opioid juga melepaskan dopamin neurotransmitter, yang menyebabkan euforia dan boleh menyebabkan ketagihan. Senyawa ini juga menghalang sel-sel saraf dari menembak lebih umum, termasuk di bahagian otak yang mengatur pernafasan-yang boleh membahayakan. Ambil terlalu banyak opioid dan berhenti bernafas dan mati; itulah yang berlebihan. CDC menganggarkan bahawa 91 orang Amerika mati setiap hari dari overdosis opioid. Kesan sampingan berlaku, dari sembelit hingga loya kepada perkembangan pesat toleransi supaya dos yang lebih tinggi diperlukan untuk kesan yang sama.
Untuk masa yang lama, ia dianggap bahawa ini hanyalah perjanjian pakej. Itu untuk meringankan kesakitan, anda terpaksa hidup dengan kesan sampingan, kerana mereka adalah hasil daripada isyarat mufti opioid. Kemudian datang Laura Bohn, yang menetapkan tahap untuk sains baru untuk melegakan kesakitan.
Pada tahun 1999, Bohn adalah penyelidik pasca kedoktoran di makmal Marc Caron di Duke University yang mengkaji bagaimana reseptor opioid berfungsi pada tikus. Ini adalah penyelidikan asas pada masa itu - iaitu, ia tidak dilaksanakan sebagai sebahagian daripada rancangan untuk membangunkan ubat-ubatan baru. Sebaliknya, dia berkata, ia adalah jenis sains demi sains yang mendapat perhatian untuk pemotongan bajet. "Anda masih ingat dari tahun 1980-an, semua ahli politik akan berkata, 'Memasukkan tetikus pada plat panas, bagaimana ini boleh membantu?'" Kata Bohn, yang kini ahli farmakologi di Institut Penyelidikan Scripps di Jupiter, Florida. "Nah, inilah cara yang membantu."
Pada masa itu, penyelidik mengetahui bahawa terdapat dua protein yang terlibat dalam isyarat opioid: protein G, dan satu lagi yang dipanggil beta-arrest. Untuk meneroka fungsi beta-arrestin, Bohn mengambil sekumpulan tikus beta-arrest "tikus" yang telah dimanipulasi secara genetik supaya mayat mereka tidak mengandungi beta-arrestin-dan memberi mereka morfin bersama kumpulan kawalan tikus biasa. Ia diketahui dengan jelas bagaimana tikus bertindak balas kepada morfin, jadi apa-apa tindak balas yang berbeza dalam tikus knockout akan memberikan petunjuk kepada peranan beta-arrestin.
Apabila anda memberi mereka morfin, tikus biasa cenderung untuk berjalan-jalan di dalam kegembiraan yang jelas. Tikus kalah mati tidak. "Apabila kita mula merawat haiwan dengan morfin, jelas sekali perbezaan antara jenis liar dan yang tidak mempunyai beta-arrestin, " kata Bohn. "Sememangnya ke mana anak berusia enam tahun berjalan ke makmal dan berkata, 'tikus-tikus itu berbeza dari tikus-tikus yang lain.'" Penelitian kemudian menunjukkan tanda-tanda yang lebih menjanjikan: Tikus-tikus knockout menunjukkan kurang sembelit dan depresi pernafasan ketika diberikan morfin, dan morfin terbukti lebih kuat untuk melegakan kesakitan.
Tiba-tiba, ternyata hipotesis pedang bermata dua tidak semestinya benar. Kesan opioid, nampaknya, tidak perlu menjadi pakej-anda boleh berputar dari kesan yang diinginkan, dan meninggalkan orang lain. Seperti yang dikatakan Violin dari Trevena: "Tanpa ketiadaan beta-arrestin, morfin adalah ubat yang lebih baik."
Penemuan utama ialah opioid "reseptor tidak hidup / mati, " jelas Bohn. "Ia bukan 'kunci dan kunci', di mana kunci masuk dan menghidupkan kunci dan ia hanya terbuka." Sebaliknya, reseptor itu adalah seperti pintu gerbang berkembar yang boleh membuka dua laluan, protein G-beta dan arrest laluan. Gunakan morfin untuk membuka kunci pintu, dan ia terbuka sebagai satu unit ke kedua-dua laluan. Tukar pintu itu sendiri supaya bahagian beta-arrestin kekal terkunci-seperti dalam tikus kalah Bohn-dan anda boleh membuka hanya laluan G-protein dan menuai faedah penting morfin dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.
Ia mungkin tidak selalunya berlaku, kata Bohn, bahawa kesan sampingan dan kesan yang diingini akan berpecah rapi ke dalam beta-arrestin dan isyarat protein G pada setiap reseptor. Tetapi "ini adalah perkara yang perlu kita pelajari, " katanya. "Ini jenis panggilan kita kembali kepada penyelidikan asas dan benar-benar memahami fisiologi."
Masalahnya ialah, anda tidak boleh mengubah pintu mu-reseptor itu sendiri pada manusia; yang memerlukan manipulasi genetik sebelum dilahirkan. Oleh itu, apa yang diperlukan adalah satu set kunci yang berbeza: ubat-ubatan baru, G-protein "bias-agonis, " yang akan membuka hanya sisi protein G-gate, dan meninggalkan kotak kesan sampingan Pandora yang selamat terkunci. Pada tahun 2004, Bohn mulai mencari kunci tersebut; dia akan disertai pada tahun 2008 oleh orang-orang di Trevena. "Mereka mengambil jalan ke arah pembangunan dadah dan saya membawanya ke laluan akademik, " kata Bohn. "Saya fikir kita semua akan datang dan melihat bahawa ya, terdapat beberapa janji untuk ini."
Iklan yang mengelirukan untuk Vicodin, diterbitkan pada tahun 1992. (Journal of Medical Journal, Vol 53) Morfin Baru
Dari segi mendapatkan ke pasaran dan ke preskripsi pesakit, Oliceridine kini melompat dan mengatasi pesaingnya. Tetapi ia bukan satu-satunya dadah yang menunjukkan janji. Kompaun lain, yang dikenali sebagai PZM21, kelihatan meresap pernafasan-bermaksud untuk melambatkan atau menghalang pernafasan-hingga tahap yang lebih kecil daripada Oliceridine dalam tikus, menurut kerja yang diterbitkan dalam jurnal Nature pada bulan September. Terdapat juga tanda-tanda bahawa ia boleh kurang memberi ganjaran, iaitu kurang ketagihan daripada opioid tradisional.
Seperti Oliceridine, PZM21 adalah sebatian opioid bias-agonis, tetapi ia mempunyai struktur kimia yang berbeza. Para saintis masih belum jelas mengenai perbezaan dalam struktur struktur untuk kesan yang berbeza dari kedua-dua sebatian ini, menurut ahli farmakologi Brian Shoichet dari University of California di San Francisco, salah seorang pengarang kajian Alam . "Terlepas dari penggunaan klinikal, PZM21, [Oliceridine] dan lain-lain, adalah molekul alat yang dapat membantu kita memahami biologi ketagihan, " katanya. "Ditambah ke farmakologi yang betul, ia benar-benar dapat mengembangkan peluang kami untuk menemui molekul yang sangat baru yang memberikan kesan biologi yang sangat baru."
Barisan pertanyaan lain melampaui pendekatan bias-agonis Bohn. Di University of Maryland School of Pharmacy, penyelidik Andrew Coop telah membelanjakan lebih dari satu dekad bekerja pada opioid sintetik yang dipanggil UMB425, dengan mengambil pendekatan yang bertentangan daripada penyelidik yang bekerja pada bias-agonis seperti Oliceridine dan PZM21. Daripada merancang ubat yang lebih dan lebih selektif untuk melanda laluan tertentu, dia bertanya, "bagaimana pula dengan cara lain dan memukul sasaran kedua yang memodulasinya?" Pendekatan ini menggunakan satu ubat untuk memukul berbilang reseptor-dikenali sebagai polypharmacology. Hasilnya adalah ubat yang, dalam tikus sekurang-kurangnya, melegakan kesakitan lebih baik daripada morfin dengan perkembangan kurang toleransi.
Dan itulah hujung revolusi penghilang rasa sakit. Satu lagi contoh pendekatan polypharmacology adalah kerja Stephen Husbands, seorang ahli kimia perubatan di Bath University. Kompaunnya, BU08028, berstruktur serupa dengan buprenorphine, ubat yang digunakan untuk merawat gangguan penggunaan opioid. Ia bertindak pada kedua-dua reseptor mu-opioid dan reseptor nociceptin, yang berkaitan dengan reseptor opioid. Dalam monyet, Husbands menunjukkan BU08028 melegakan kesakitan tanpa menyebabkan ketergantungan, ketagihan atau kemurungan bernafas.
Ubat nyeri baru mungkin hanya permulaan. Ramai reseptor di dalam otak-termasuk dopamin, serotonin dan reseptor cannabinoid-juga boleh disasarkan menggunakan pendekatan bias-agonis, mungkin menghasilkan antidepresan yang lebih baik atau ubat-ubatan lain. Trevena sudah mengkaji sebatian yang bertindak sebagai bias-agonis di reseptor delta-opioid sebagai ubat sakit kepala migrain, menurut Violin. Ubat-ubatan sebelumnya yang mensasarkan reseptor delta itu menyebabkan kejang, tetapi kompaun Trevena tidak (teori adalah bahawa kejang itu disebabkan oleh isyarat beta-arrestin).
Koperasi, yang berharap dapat menguji UMB425 dalam primata dan satu hari kepada manusia, mengatakan bahawa persaingan adalah satu perkara yang baik. "Sukar untuk mempunyai semua mekanisme yang berbeza bergerak ke hadapan, " katanya. "Ia meningkatkan peluang kita bahawa salah satu daripada ini akan dapat menjadikannya."
Dos Perhatian
Potensi untuk opioid generasi akan datang adalah hebat. Tetapi dalam pembangunan ubat, tiada jaminan. Oliceridine boleh memukul beberapa masalah yang tidak dijangka dalam ujian klinikal; UMB425 boleh membuktikan terlalu kecanduan atau terlalu toksik pada manusia. Ahli kimia pasaran hitam boleh mensintesis salah satu sebatian baru ini dan menyebabkan tindak balas pengawalseliaan. (Ini bukan keprihatinan abstrak: Tahun lepas, DEA telah mengumumkan niatnya untuk meletakkan komponen aktif kratom ke dalam Jadual I yang ketat, selepas laporan orang menggunakan tumbuhan untuk merawat kesakitan atau ketagihan opioid. Itu boleh menghalang penyelidikan mengenai mitragynine pseudoindoxyl, opioid baru yang menjanjikan berdasarkan sebatian yang terdapat di Kratom.)
Memandangkan beberapa industri yang diragui menjanjikan mengenai kecanduan dan ubat sakit pada masa lalu, Bohn sangat berhati-hati kerana terlalu banyak tuntutan, terlalu lama. "Saya sangat konservatif mengenai perkara ini kerana saya fikir kita perlu berhati-hati untuk tidak mengulangi masalah masa lampau dan melepaskan penipuan dan mengatakan ia tidak akan menjadi ketagihan-seperti syarikat-syarikat tertentu, " katanya. Falsafahnya ke depan adalah untuk mengandaikan semua ubat-ubatan ini akan mempunyai risiko untuk penagihan, dan untuk memperlakukan mereka dengan berhati-hati. Pada masa yang sama, walaupun ketagihan tetap menjadi bahaya, ubat-ubatan yang menghilangkan kesan sampingan yang lain masih akan mewakili langkah besar ke depan.
Namun pendekatan Bohn menimbulkan persoalan yang sangat penting: Bolehkah ketagihan pernah dikurangkan sepenuhnya-atau akan ubat penahan sakit selalu datang dengan risiko akibat gelap? Menipu kedua-dua ini pastinya seolah-olah secara saintifik, kata Coop, memandangkan model terkini bias-agonisme dan polypharmacology. Tetapi ketagihan adalah binatang yang banyak, dan selalu ada komponen baru yang belum dipahami. Mungkin ada peluru sihir, Coop mengakui. "Terdapat beberapa dawns palsu mengenai pemisahan yang dikehendaki dari kesan opioid yang tidak diingini, " katanya, "dan pendekatan semasa mungkin tidak diterjemahkan untuk merawat orang di klinik."
Sedikit kegembiraan adalah wajar, dengan kata lain, tetapi tidak menyerahkan morfin ke dewan kecantikan perubatan yang baru saja. "Saya fikir kita harus meneruskan dengan teliti, tetapi juga menyedari peluang yang luar biasa, " kata Bohn. "Ini adalah peluang sebenar dalam pembangunan farmaseutikal."
Nota editor, 16 Januari, 2017: Oleh kerana kapsyen pengeditan gambar ralat pada mulanya menyatakan bahawa iklan Vicodin yang dipaparkan di North Carolina Medical Journal telah diterbitkan pada tahun 1940. Sebenarnya, jurnal itu mula diterbitkan pada tahun itu.
