Pada tahun 2009, gergasi pharma GlaxoSmithKline menerbitkan artikel dalam Penyelidikan Antiviral yang menggambarkan dadah baru yang menjanjikan saintisnya telah menyiasat. Dadah yang dipanggil GSK983, adalah antiviral spektrum luas-dadah yang boleh melawan pelbagai jenis virus yang kelihatannya berkesan terhadap HPV, mononucleosis dan banyak lagi. Makalah ini menggambarkan sintesis dan kesan kompaun itu dan seterusnya menyimpulkan bahawa ia memerlukan kajian lanjut. Tetapi pelik, menurut kajian itu, para penyelidik tidak tahu bagaimana kompaun itu bekerja.
Gergasi pharma meletakkan banyak sumber ke dalam dadah; artikel yang sama menunjukkan sintesis pada skala kilogram, dan beberapa ujian haiwan dilakukan. Kemudian, syarikat itu secara senyap-senyap menghentikan eksperimennya. GSK983 telah ditinggalkan.
Tahun berlalu, tetapi ubat itu tidak dilupakan. Apabila tiada artikel berikutnya, sekumpulan saintis di Stanford memutuskan untuk menangani masalah itu sendiri. "Sangat menarik bahawa ada antiviral yang baik yang jenis industri tersisa, mungkin kerana mereka tidak dapat menjelaskan cara tindakan ubat ini, " kata Jan Carette, yang menjalankan makmal virologi di Sekolah Perubatan Stanford. Carette bekerjasama dengan rakan sekerja dari jabatan genetik dan kimia dalam satu kajian yang diterbitkan dalam Nature Chemical Biology pada bulan Mac, yang meneliti mekanisme GSK983 dan menangani beberapa masalahnya.
Terima kasih kepada beberapa teknik baru, GSK983 mungkin mempunyai masa depan selepas semua yang dapat membantu doktor memerangi penyakit yang muncul seperti Zika tanpa perlu melalui pita merah FDA yang banyak. Tetapi GSK983 hanya satu ubat, hanya boleh digunakan untuk kelas virus tertentu. Ia boleh menjadi hebat, atau ia hanya boleh menjadi satu dalam sebatian dalam mencari antivirals spektrum luas-dan program penyaringan genetik dua yang dirintis dalam kajian ini boleh menjadi alat kuat yang akan mempercepatkan keseluruhan proses.
Jika anda mempunyai jangkitan bakteria, anda pergi ke doktor, yang menetapkan antibiotik. Sesetengahnya lebih berkesan daripada yang lain, dan sesetengahnya lebih sesuai untuk jangkitan tertentu, tetapi secara umum, jika anda membuang antibiotik pada bakteria, ia akan membersihkan jangkitan. Tidak begitu dengan virus, yang kebanyakannya memerlukan dadah atau vaksin yang disasarkan mereka sendiri. Proses untuk membangunkan rawatan sedemikian boleh meregangkan satu dekad atau lebih, di mana masa virus itu sering berubah dan berubah.
Inilah sebabnya mengapa antiviral spektrum luas boleh menjadi sangat kuat. Mempunyai satu ubat (atau sebilangan kecil ubat-ubatan) yang berlaku dalam wabak yang muncul seperti Zika, serta penyakit jarang yang tidak menarik perhatian yang cukup untuk mewajibkan ubat-ubatan tertentu, akan sangat penting bagi kedua-dua syarikat farmaseutikal dan organisasi kesihatan awam, mempercepat sambutan wabak global dan menyelamatkan nyawa.
Tetapi biasanya, perkembangan antiviral merupakan proses perlahan. Tidak seperti bakteria, yang mudah terdedah kepada antibiotik umum, ia adalah satu cabaran untuk membuat sebatian yang akan mensasarkan pelbagai virus kerana cara mengulangi virus bervariasi, dan kerana mereka aktif dalam sel-sel tuan rumah, jelas Johan Nyets, seorang profesor virologi Universiti Leuven, Belgium yang telah menganjurkan penyelidikan spektrum luas selama beberapa dekad.
Perkembangan dadah dapat menjadi kunci dalam meminimumkan skala wabak. "Jika patogen baru muncul, seperti halnya dengan Zika, dan anda harus mula mengembangkan ubat pada masa patogen novel ini muncul, anda terlambat kerana memerlukan purata 8-10 tahun sebelum anda mempunyai sebatian dibangunkan di makmal untuk menggunakan klinikal, "kata Nyets. Memandangkan Kongres membahaskan bagaimana (dan berapa banyak) untuk membiayai penyelidikan Zika, kita jatuh lebih jauh dan jauh di belakang.
GSK983 mensasarkan kelas virus yang meranapkan RNA sel tuan rumah dan menggunakan mekanisme replikasi untuk membuat lebih banyak virus. Mengganggu proses itu (teknik yang dikenali sebagai penyasaran tuan rumah) adalah salah satu cara untuk menyerang jangkitan, tetapi kerana enzim yang digunakan oleh virus untuk merampas sel tuan rumah adalah penting untuk tuan rumah itu sendiri, kesan sampingan sering termasuk membunuh atau menstabilkan sel-sel yang sangat kita ' cuba melindungi.
Krew Stanford mengesyaki bahawa ini mungkin apa yang memegang GSK983 kembali. Dalam kertas asal, penulis menyebut bahawa sel-sel tuan rumah kadang-kadang akan mati atau berhenti berkembang biak apabila ubat itu ditadbir. "Cabarannya adalah untuk memisahkan kesan antibodi dan kesan penghamburan pertumbuhan, " tulis penulis. GlaxoSmithKline telah mengesahkan bahawa ubat tidak pernah berkembang kepada ujian manusia akibat ketoksikan.
"Kami benar-benar tidak tahu apa rancangan GSK untuk ubat ini, penemuan sebenar mereka, secara dalaman, " kata Michael Bassik, penolong profesor yang makmal menjalankan skrin genetik untuk kajian Stanford. Bassik diperlukan untuk mengetahui secara tepat apa gen yang disasarkan oleh dadah, supaya mereka dapat mengetahui apa yang membunuh sel-sel. Untuk melakukan ini, dia menggunakan teknik yang sama sekali baru-atau, sebenarnya, dua teknik selari: CRISPR dan gangguan RNA.
CRISPR adalah teknologi pengeditan gen terbaru du jour, menggunakan protein untuk sambutan, atau dalam kes ini, memotong maklumat genetik. Ia tidak terlalu mudah seperti menukar suis, tetapi prosesnya secara berkesan mematikan gen satu demi satu, untuk melihat yang mengubah tingkah laku dadah.
Interferensi RNA, sebaliknya, memperkenalkan sekeping data RNA yang, ketika ditranskripsikan, menekan tindakan gen, dan bukannya mematikan sepenuhnya. Kerana ini mengubah fungsi gen, bukan memusnahkannya, mereka mengekalkan beberapa tindakan mereka. Oleh itu, teknik ini menghasilkan data tentang gen penting bahawa, mereka telah tersingkir sepenuhnya, akan membunuh sel.
Setiap teknik mendapati satu set gen berbeza; dengan merujuk silang mereka, pasukan Stanford dapat mengasingkan sasaran yang mungkin - iaitu, gen (dan enzim yang mereka hasilkan) yang mempengaruhi dadah.
"Inti makalah ini adalah untuk mengatakan, anda mendapat, dengan melakukan kedua-dua strategi secara selari, gambaran yang lebih komprehensif tentang biologi sistem, dan dalam kes ini, biologi cara ubat khusus ini berfungsi, " kata Bassik.
Apa yang ditunjukkan ialah: GSK983 berfungsi sebagai interferon-ia menyekat enzim yang dipanggil DHODH yang digunakan dalam replikasi. (Ini sebenarnya, tebakan GlaxoSmithKline juga.) Tanpa enzim itu, virus tidak berasaskan RNA mahupun sel berasaskan DNA boleh ditiru. Wawasan ini memberi para penyelidik pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana untuk memanfaatkan kompaun untuk melawan jenis virus ini tanpa membunuh sel-sel yang mereka cuba simpan.
Ini masih meninggalkan masalah ketoksikan. Tetapi dengan mengetahui enzim apa yang disekat, pasukan Stanford dapat memulihkan hanya replikasi DNA dengan menambahkan sebatian yang dipanggil deoxycytidine, dengan itu membalikkan ketoksikan tetapi tidak aktiviti antiviral. Mereka menunjukkan keberkesanannya dengan denggi, kata Carette, dan langkah seterusnya termasuk mengujinya pada Zika.
Ini hanya diuji secara in vitro dalam kajian, menunjukkan Bassik, dan dalam ujian vivo sedang berjalan. Ia mencadangkan potensi masa depan untuk GSK983, tetapi mungkin lebih penting lagi, ia menunjukkan bahawa skrin CRISPR / RNA dwi boleh berguna terhadap salah satu blok penemuan dadah utama. "Anda mempunyai satu siri molekul, anda tidak tahu apa sasaran mereka, " kata Bassik. "[Jika] kita boleh masuk dengan teknologi ini dan mengenal pasti sasaran sebenar, ia benar-benar harus memudahkan pembangunan dadah tersebut."
GlaxoSmithKline, untuk bahagiannya, sedang mendengar. "Kepentingan yang diperbaharui itu mendorong kami untuk melihat semula bagaimana kami boleh menerbitkan data tersebut dan membuat maklumat itu tersedia untuk komuniti saintifik, " kata jurucakap Kathleen Cuca.
