Rudolph E. Tanzi, pengarah unit penyelidikan genetik dan penuaan di Massachusetts General Hospital, profesor neurologi di Harvard Medical School dan tokoh yang menonjol dalam bidang penyelidikan Alzheimer, enggan memainkan piano. Ya, dia seorang pemuzik yang penuh dedikasi yang serius menganggap kerjaya muzik sebelum masuk ke sains. Dia memainkan papan kekunci dengan band rock Aerosmith dan tersesat pada "The Tonight Show dengan Jay Leno." Dia berlatih setiap hari di rumah di buatan tangan buatan tangan konsert Bösendorfer.
Dari Kisah Ini
[×] TUTUP
Alzheimer duos dalam hidangan adalah satu kejayaan untuk menguji rawatan baru
Video: Anugerah Ingenuity Smithsonian 2015: Rudolph Tanzi dan Doo Yeon Kim
Tetapi piano lama di ruang makmal dekat pejabatnya? Dengan pengiraan Tanzi, ia mempunyai setara dengan penyakit neurodegenerative. "Kedengarannya dahsyat, " katanya. "Tinny, pelik, tidak sesuai. Saya tidak akan bermain. "Tolong? Hanya beberapa bar? "Saya mempunyai piawaian saya, " dia bergumam. "Saya tidak mahu memalukan diri saya."
Akhirnya, dia duduk dengan menghela nafas dan bermula dengan klasik jazz, "'Round Midnight." Semua pemanasan yang merengek dan ballad itu teramat indah, dengan harmoni yang elegan dan cadangan, garis dasar yang kreatif. Dia bergerak ke Miles Davis, Billy Joel. Para saintis dan pelajar dari tempat lain di aras lantai ke lounge untuk mendengar, dan apabila Tanzi selesai mereka menjadi tepukan. Tanzi, yang berusia 57 tahun, kelihatan gembira, lemah lembut dan mungkin lega. Dari piano yang terik, dia memetik arwah sihir lagu.
"Rudy adalah sejenis genius, " kata kolaborator rapatnya, Doo Yeon Kim, yang bekerja di dewan. Secara muzik, secara saintifiknya, Kim berkata, "Rudy selalu mempunyai idea-idea besar, selalu ingin mencuba perkara-perkara baru." Kim, 45, senyum sering bercakap dengan aksen Korea yang kuat dan seolah-olah sentiasa siap untuk berlari. Dia menganggap dirinya seorang lelaki yang berpelukan, botol dan bakar. "Saya memberi tumpuan kepada sains, " katanya. "Peranan Rudy adalah penglihatan, saya adalah butiran."
Contrapuntalism pasangan itu telah membuktikan melarikan diri. Tanzi dan Kim telah merancang alat revolusioner untuk menangani penyakit Alzheimer, penyebab demensia yang paling mendalam di dunia dan krisis perubatan yang semakin besar apabila kerumunan baby boomers menjadi semakin tua. Dilaporkan akhir tahun lalu untuk pujian antarabangsa dalam Alam jurnal berprestij, teknik baru, sejenis budaya sel yang inovatif, dianggap sebagai model makmal yang paling persuasif dan berguna namun dicipta oleh penyakit neurodegenerative. Ia menawarkan penyelidik peluang untuk kedua-dua mengesan perjalanan Alzheimer dalam terperinci biokimia dan genetik belum pernah berlaku sebelum ini, dan dengan cepat dan murah menguji beribu-ribu rawatan berpotensi yang mungkin menghalang atau sekurang-kurangnya memperlahankan kemajuan yang jahat. "Ia adalah model hebat yang berpotensi untuk menguji dadah baru, " kata Sangram Sisodia, seorang profesor dan penyelidik Alzheimer di University of Chicago. "Ini adalah peluang emas yang tidak pernah kita lihat sebelumnya."
Langgan majalah Smithsonian sekarang hanya $ 12
Cerita ini adalah pilihan dari terbitan edisi majalah Smithsonian.
BeliDigelar "Alzheimer dalam hidangan, " teknik baru ini menampilkan koloni sel-sel otak manusia yang dimanipulasi secara genetik yang tumbuh dalam tiga dimensi dalam gel gooey. Ketika hari berlalu, sel-sel mula memaparkan dua ciri utama penyakit Alzheimer: plak dan kusut. Membentuk sekitar dan di antara sel-sel, plak mikroskopik terdiri daripada serpihan protein yang dipanggil amyloid-beta dan sukar dan tidak bersalah sebagai pelindung dalam burger ayam belanda, manakala tangle yang sama kaku dan kecil berkembang di dalam sel-sel otak dan kelihatan seperti kepingan wayar yang dipintal. Plak dan kusut adalah kecacatan diagnostik yang sama yang neurolog Jerman Alois Alzheimer diperhatikan lebih daripada satu abad yang lalu ketika dia diperiksa di bawah mikroskop otak autopsi penderita yang menderita penyakit yang menanggung namanya. Walau bagaimanapun, sehingga kini, para saintis tidak dapat menjana kedua-dua elemen gangguan ini dalam satu model makmal tunggal-bukan dalam sel-sel yang membesar dalam hidangan petri, bukan dalam tikus kejuruteraan genetik (yang hanya membentuk plak, tidak kusut). "Saya sangat bersemangat, " kata Sam Gandy, pengarah Pusat Gunung Sinai untuk Kesihatan Kognitif di New York. "Kami akhirnya dapat mendapatkan ciri-ciri utama patologi manusia yang tidak dapat kami rekapitulasikan pada tikus. Ia satu sistem yang kuat. "
Di makmal Tanzi dan Kim, sel-sel otak berkembang dalam 3-D dalam gen makanan haram untuk penyakit Alzheimer familial. Setiap imej mikroskop ini menunjukkan tahap tumpuan yang berbeza pada kluster neuron (hijau) dan plak amyloid toksik (kuning / oren). (Dr. Doo Yeon Kim dan Dr. Rudolph Tanzi, Hospital Besar Massachusetts) Kerja terobosan ini merupakan satu lagi kemuncak dalam karir Tanzi yang mengagumkan, di mana ia telah membantu memburu dan mengasingkan hampir semua gen utama yang kini diketahui berkaitan dengan penyakit Alzheimer. Pembangunan itu juga menandakan Kim sebagai bintang yang semakin meningkat di dalam bidang yang kompetitif, dan dia percaya bahawa meninggalkan keamanan dan kebiasaan Korea Selatan tahun lalu adalah perkara yang betul untuk dilakukan. "Isteri saya bercanda pada masa itu, jika kita pergi ke AS, mengapa tidak Hawaii? Cuaca lebih baik di sana daripada di Boston, "kata Kim. "Tetapi di Harvard, anda merasakan anda berada di pusat segala-galanya." Isterinya, Dong Eun Lee, mempunyai pekerjaan yang baik sebagai ahli farmasi. Anak perempuannya Helena suka menjadi pelajar sekolah tinggi Amerika, dengan kebebasan menyeberang "ahli farmasi" dan "saintis" dari senarai aspirasi profesionalnya.
Jalan ke Alzheimer dalam hidangan sering melelahkan, beralih balik dan berputus asa, tetapi pada akhirnya, Tanzi berkata, "data itu bercakap untuk diri mereka sendiri, dan juga saingan saya terkesan." Dan untuk semua tuntutan Kim tentang bermain i-dotter untuk puisi Tanzi, lompatan konseptual yang penting bukan dari Rudy tetapi Doo.
"Datang ke sini, " kata Kim, "adalah keputusan terbaik yang saya buat."
**********
Keperluan untuk rawatan baru sangat mengerikan. Dianggarkan lima juta orang Amerika dilanda penyakit Alzheimer, dan angka itu dijangka meningkat empat kali ganda dalam 30 tahun akan datang. Kebanyakannya adalah lebih daripada 65 dan mengalami bentuk awal penyakit ini, hasil daripada sangkar dan penghinaan yang berbilang dan masih misterius yang mengambil masa beberapa dekad untuk menghilangkan otak; tetapi sebilangan kecil, kira-kira 5 peratus, adalah mangsa penyakit keturunan Alzheimer, yang membawa satu daripada beberapa mutasi genetik yang jarang berlaku yang boleh menyebabkan demensia oleh umur 50 tahun atau lebih muda-jenis apocalypse peribadi yang indah digambarkan oleh Julianne Moore dalam filem Still Alice . Kos langsung untuk menjaga beban demensia negara adalah sangat besar, kira-kira $ 225 bilion setahun pada hari ini dan dijangka mencecah $ 1 trilion setiap tahun menjelang tahun 2050. Namun pesakit Alzheimer tidak boleh melakukan tidak peduli: Penyakit ini berlanjutan dari tahap awal kelalaian kronik, soalan yang berulang, kehilangan benda dan semakin gementar dan marah, meningkatkan ketidakcekapan pada tugas seharian seperti memandu atau mencari jalan pulang, mungkin berpaling kepada paranoid, ditakluki oleh khayalan yang orang tersayang mencuri atau menipu anda, memerlukan bantuan mandi, dandanan, pergi ke tandas atau makan. "Ia mengambil lapan hingga sepuluh tahun, secara purata, tetapi akhirnya pesakit berada dalam keadaan vegetatif, tidak dapat berjalan atau bercakap, " kata R. Scott Turner, pengarah Program Gangguan Memori di Universiti Georgetown.
"Jika kita tidak melakukan perkara ini, ia akan melumpuhkan kita, " kata Anne B. Young, bekas ketua neurologi di Mass General, "dan mereka yang tidak mendapat penyakit Alzheimer akan terpengaruh sama seperti orang yang melakukannya. "
**********
Secara paradoks atau tepat, Tanzi terkenal di kalangan kawan-kawannya kerana ingatannya yang luar biasa. "Rudy mendapat salah satu kenangan yang paling terperinci yang pernah saya kenali, " kata Wilma Wasco, ahli neurogenetik di Harvard. "Dia dapat mengingat karya-karya yang dibaca 25 tahun yang lalu, yang penulis, apa yang mereka dapati, apa yang ditulis oleh catatan kaki-yang tidak tipikal." Tanzi mengasah keterampilan retinifnya pada zaman kanak-kanak, sambil bekerja untuk perkhidmatan transkripsi perubatan orang tuanya Cranston, Rhode Island. "Saya akan menghafal semua istilah perubatan ini, " katanya. "Itu yang membuatkan saya tertarik dengan perubatan dan sains."
Dia juga jatuh cinta dengan muzik. "Pada umur 9 tahun, saya mula bermain akordion, seperti budak Itali yang baik, " katanya. Dia bertambah dengan cepat. Bapanya membelinya akordion yang lebih besar. Satu atau dua tahun kemudian, bapanya bertanya, Jadi, anda masih suka akordion? Ya, kata Rudy muda. "Kemudian dia bertanya, apa yang anda fikir, bolehkah saya minta monyet dan cawan untuk pergi bersama dengannya?" Ketika bimbang ayahnya, Rudy bercakap dengan keyboard lain dan berjoging. Beliau mengambil piano dan menguasai organ Hammond, yang merupakan versi elektronik organ paip dan sangat sukar untuk dimainkan. "Ia benar-benar pelik untuk mendengar seseorang sebaik dia berada di organ Hammond, " kata Joe Perry, gitar utama di Aerosmith. "Saya suka berjenaka dengannya. Dia memberi inspirasi kepada saya untuk mencuba perkara baru di gitar. "
Tanzi, yang telah merekodkan dengan Aerosmith, mengiringi gitaris penunggang band Joe Perry pada konsert amal 2012. (Courtesy Rudolph Tanzi) Di University of Rochester, Tanzi memperoleh ijazah sarjana muda dalam kedua-dua mikrobiologi dan sejarah, menulis tesis sejarahnya mengenai Franz Mesmer, seorang doktor Jerman abad ke-18 yang mempromosikan idea "magnetisme hewan" dan dari mana kita memperoleh perkataan yang memukau. Tanzi tetap terpesona-terpesona? -Dalam cara alternatif menafsirkan realiti. Beliau kerap mengulangi karya mistik Carlos Castaneda. Dia bermeditasi, amalan yang jelas bermimpi dan bekerjasama dengan superstar Deepak Chopra yang baru. Mereka telah menulis dua buku yang menggabungkan sains dan self-help yang popular- Super Brain dan Super Gen yang baru diterbitkan - dan mereka mengembara dunia sebagai satu pasukan, bercakap tentang sifat kesedaran. "Kami melakukan persembahan anjing dan kuda bersama-sama, " kata Chopra. "Dia pemikir yang sangat reflektif, dan lebih terbuka daripada kebanyakan ahli sains untuk idea holistik. Kami telah menjadi kawan. "Tetapi jangan salah. Ketika ditanya mengenai penyelidikannya, Chopra berkata, "Rudy sangat teliti, dan sangat berhati-hati dalam bahasanya. Dia seorang saintis yang sangat bercita-cita tinggi. "Daripada banyak usaha Tanzi, Chopra berkata, " sains adalah nombor satu cinta. "
Super Gen
Penulis buku terlaris New York Times "Super Brain" membentangkan pemahaman baru yang berani tentang gen kami dan bagaimana perubahan mudah dalam gaya hidup dapat meningkatkan aktiviti genetik. Melompat ke "kesejahteraan radikal" adalah suatu janji yang menunggu untuk dipenuhi.
BeliSebagai seorang pelajar siswazah di Sekolah Perubatan Harvard, Tanzi bekerja dengan ahli genetik James Gusella ("salah seorang pahlawan saya, " kata Tanzi), dan pada tahun 1983 pasukan mereka mendapat penghargaan antarabangsa untuk menjadi saintis pertama yang pernah mencari perkiraan alamat genetik sifat penyakit dengan memancing secara rawak melalui megalopolis yang membingungkan genom manusia dengan tagged bit DNA. Dengan menggunakan pendekatan yang telah menjadi standard di kalangan pemetaan gen, Gusella, Tanzi dan rakan-rakan mereka menumpukan sumber penyakit Huntington, gangguan neurodegeneratif yang diwarisi yang membunuh penyanyi rakyat Woody Guthrie, ke tempat di kromosom 4, daripada 23 pasang kromosom yang membentuk genom manusia dan bahawa hampir semua sel manusia melengkung.
Dari kickoff kerjaya yang menawan, Tanzi mengubah bakat kartografinya untuk menguraikan kromosom 21, yang, apabila diwariskan dalam tiga kali ganda, menyebabkan sindrom Down. Apabila mengetahui bahawa orang yang mengalami Down sering mengidap penyakit Alzheimer juga, Tanzi sedar bahawa dia telah menemui panggilan hidupnya. Dia akan mencari akar genetik Alzheimer, bermula dengan pautan yang menggembirakan untuk kromosom 21. Dia berkahwin dengan endodontist, mereka bercerai, dia berkahwin dengan seorang ahli neurologi bernama Dora Kovacs, isteri barunya. Mereka mempunyai anak perempuan, Lyla, yang berada di kelas kedua. Setiap hujung minggu dia membuat penkeknya. Sekali, apabila Lyla mempunyai jangkitan telinga, dia membuat pancake berbentuk seperti telinga.
Sejak akhir 1980-an, Tanzi, rakan-rakannya dan pesaingnya telah mengenal pasti tiga gen yang berbeza, apabila diwariskan dalam bentuk mutan, tidak dapat dielakkan akibat versi awal penyakit Alzheimer. (Salah satu daripada mereka sebenarnya terletak pada kromosom 21, oleh itu, pesakit yang mengalami Sindrom Down secara kerap juga mempunyai kecacatan Alzheimer.) Tiada mutasi yang terdapat pada ketiga-tiga gen ini terlibat secara langsung dalam usia tua Alzheimer biasa, tetapi kerana otak pesakit memaparkan mozek yang serupa dengan keabnormalan mikroskopi tanpa mengira apabila penyakit itu menyerang, para penyelidik percaya bahawa pesakit yang telah mewarisi bentuk penyakit famili itu memegang petunjuk yang relevan dengan semua.
Dengan penampilannya, para penyelidik mengatakan, mutasi genetik mengganggu keupayaan otak untuk mengurus perdagangan harian dan pemprosesan protein penting. Hasilnya, lebihan kuantiti protein amyloid-beta, yang biasanya digunakan oleh otak untuk melindungi dirinya sendiri-mungkin terhadap jangkitan bakteria, kajian Tanzi mencadangkan-jangan dimusnahkan atau dikitar semula, tetapi sebaliknya menjadi gula-gula plak di sekeliling sel-sel otak. Protein lain, yang dipanggil tau, juga bertukar menjadi penyangak dan memutar masuk ke dalam neuron. Sambungan dendritik antara neuron layu, pemikiran pendek circuiting. Sel-sel otak yang cedera menyala dan kemudian runtuh, seperti matahari yang kecil dan mati. Otak menyusut sebanyak 20, 30 peratus. Diri itu mengikut guaman.
Tetapi bagaimana tepatnya misprocessing protein bermula? Adakah plak pesalah terburuk, atau adakah mereka gangguan dari penjahat sebenar, kusut, atau yang lain sama sekali? Lebih penting lagi, bagaimanakah proses itu dapat dihentikan? Untuk menjawabnya, para penyelidik memerlukan mimik makmal yang baik terhadap penyakit ini, dan walaupun dengan ketiga-tiga gen penyakit yang ada, mereka masih tidak memilikinya.
**********
Sebagai pelajar siswazah dalam biologi sel di Institut Sains dan Teknologi Lanjutan Korea, di kalangan universiti yang paling kompetitif di negara ini, Doo Yeon Kim menjadi terpesona oleh neuron. "Mereka sangat rumit dan sangat berbeza dari sel-sel badan lain, " katanya. "Saya fikir, saya akan melakukan biologi sel asas pada neuron untuk memahami kelakuan mereka. Saya akan melihat penyakit neurodegenerative untuk memahami bagaimana mereka mati. "Korea Selatan mempunyai beberapa ahli ilmu saraf untuk bekerja di bawah, tetapi Kim mencabut sendiri. Melalui analisis komputer, beliau mengenal pasti gen yang difikirkannya mungkin memainkan peranan dalam Alzheimer. "Seseorang memberitahu saya, oh ya, itulah gen Rudy Tanzi sedang belajar sekarang, " kata Kim. "Rudy sangat popular di Korea Selatan, bintang sebenar. Saya fikir mungkin saya harus cuba bekerja dengannya. "Kim menghantar e-mel kepada Tanzi, meminta jawatan dalam makmalnya. Kim tidak banyak berharap. Dia menganggap seorang lelaki seperti Tanzi dibombardir oleh permintaan dan résumés. "Saya tidak fikir saya akan mendengarnya, " kata Kim. "Dia kembali kepada saya dalam satu hari. Dia berkata, saya fikir anda kelihatan baik. "
**********
Tanzi benar-benar mahukan model yang lebih baik untuk memahami Alzheimer. Dia juga mahukan bukti untuk hipotesisnya bahawa beta amyloid yang berlebihan adalah di tengah-tengah penyakit ini: ia bukan sahaja menyebabkan plak tetapi, dengan membantu menjadikan protein tau busuk, ia juga menyentuh tulang belakang. Se Hoon Choi, seorang rakan pasca doktoral di makmal Tanzi pada masa itu, teringat pertemuan apabila Tanzi berkata dengan jujur, Bukankah lebih baik untuk menunjukkan bahawa rembesan amyloid menyebabkan tau patologi? "Rudy membuat banyak lelucon, " Choi berkata, "tetapi mereka makanan yang boleh kita makan."
Kim mahu mencuba tangannya memodelkan Alzheimer. Dia, Choi dan Tanzi membincangkan pendekatan yang mungkin. Mereka memutuskan untuk menggunakan neuron manusia, pendekatan yang berisiko: Sel-sel semacam ini jarang hidup dalam hidangan petri untuk jangka panjang yang diperlukan. Nasib baik, seorang lagi penyelidik muda dari Korea Selatan, Young Hye Kim (tiada kaitan dengan Doo), akan menyertai makmal selama dua tahun dan mempunyai pekerjaan yang dijamin untuk kembali ke: Dia mampu memberi tumpuan kepada projek itu tanpa takut untuk masa depan profesionalnya Sekiranya ia membuktikan kegagalan.
Para penyelidik bermula dengan neuron manusia yang berasal dari sel stem, menyebarkannya dalam satu lapisan dalam hidangan kebudayaan dan dimandikannya dalam cecair berkhasiat. Seterusnya, mereka menggunakan virus yang direka khas untuk menyampaikan salinan mutan dua gen keluarga Alzheimer yang berbeza ke dalam setiap sel. Neuron berkembang pesat. Mereka berkembang menjadi garis sel yang boleh dipercayai. Sangat bagus. Tetapi masa berlalu, dan sel-sel tidak melakukan apa-apa. Tiada tanda plak. Bukan jejak kusut. "Saya dapat memberitahu bahawa Young semakin sedih, " kata Kim. "Saya mencadangkan sesuatu, dia akan berkata, Mengapa bersusah payah? Ia tidak akan membuat perbezaan. "
Itu adalah ketika Kim mempunyai brainstorm, jika anda mahu. Mungkin masalahnya adalah medium cecair, dia fikir. Mungkin keperluan untuk mengubahnya setiap tiga hari berakhir membasuh apa-apa protein yang meragukan sel-sel mungkin merembes sebelum protein itu mempunyai peluang untuk bersatu padu menjadi plak. "Doo membuat pemerhatian yang sangat mudah, " kata Tanzi. "Otak tidak diperbuat daripada cecair. Ia adalah gel. "Para penyelidik menggerakkan sel-sel dari piring ke telaga kecil yang dipenuhi dengan gel. Mereka memancing dengan parameter. Sel-sel ini kelihatan lebih bahagia daripada sebelumnya, membentuk dendrit berbulu yang berdenyut dengan isyarat elektrik yang boleh diukur. Enam minggu berlalu, dan para penyelidik mendapat gelagat mereka sendiri.
Di sana, melalui mikroskop konfok, imej yang jelas: Sel-sel telah membentuk plak. "Saya tidak percaya apa yang saya lihat, " kata Tanzi. Mereka bersedia untuk menerbitkan sebuah kertas mengenai in vitro mereka yang menimbulkan plak. Dua lagi minggu berlalu. Young Hye memeriksa sel-sel, mencontohi susunan protein mereka. "Dia memanggil saya dengan gembira, " kata Kim. "Ia adalah kali pertama dan terakhir dia menggunakan nama pertama saya." Doo! Datang cepat! Terdapat kusut tau! "Ia adalah salah seorang yang jarang berlaku! detik-detik dalam sains, "kata Tanzi.
Satu lagi kejayaan diikuti. Para penyelidik menunjukkan bahawa jika mereka menyekat keluaran amyloid-beta dengan antibodi, sel-sel itu bukan sahaja gagal membentuk plak, mereka tidak membentuk kusut. "Mereka telah mengesahkan dengan cara yang paling mungkin gagasan bahawa amnormal tidak dapat menghidap penyakit Alzheimer, " kata Dennis Selkoe, seorang penyelidik Alzheimer lain di Harvard Medical School.
Sekarang apa yang kita perlukan, Tanzi dan yang lain percaya, adalah ubat-ubatan yang boleh memodulasi keluaran amyloid-beta. Tidak menghalangnya sepenuhnya, kata Tanzi. "Ia seperti kolesterol, " katanya. "Anda hanya mahu mendailnya." Kita memerlukan setara dengan statin, katanya-dadah menghalang plak di otak sama seperti statin membantu plak jelas dari saluran darah anda. Tanzi kini bekerja dengan Dana Penyembuhan Alzheimer atas satu inisiatif yang akan memperlihatkan hampir setiap ubat yang diluluskan oleh FDA di luar sana. "Sama ada untuk sakit asma atau sakit belakang, kita dapat melihat jika ia berfungsi dalam sistem kami terhadap plak dan kusut, " katanya. "Ia sepuluh kali lebih cepat dan seratus kali lebih murah daripada melakukan ujian yang sama pada tikus."
**********
Alzheimer dalam hidangan masih baru dan masih belum membuat tanda rawatan. Sementara itu, bagi mereka yang mencari nasihat tentang bagaimana untuk menjaga otak mereka, Tanzi dan yang lain bersetuju dengan langkah-langkah ini: Dapatkan banyak latihan fizikal. Tidur tujuh atau lapan jam malam. "Ia adalah semasa tidur mendalam, gelombang lambat yang otak membersihkan serpihan, " kata Tanzi. Makan makanan yang sihat, gaya Mediterranean. Dan terus belajar, teruskan apa yang disebut Tanzi sebagai "rizab sinaptik." Tidak pernah terlambat untuk belajar piano. Anda tidak memerlukan seorang Bösendorfer. Mana-mana clunker akan dilakukan.
