Ada saat-saat dalam sejarah pencapaian saintifik yang menanda tanda akhir zaman dan permulaan fasa realiti baru bagi umat manusia.
Kepentingan titik-titik infleksi ini kadang-kadang mudah dilihat. Langkah pertama angkasawan NASA Neil Armstrong ke permukaan bulan pada 20 Julai 1969 menandakan fasa penerokaan ruang baru. Kemajuan lain mengambil masa bertahun-tahun untuk kepentingan sejarah untuk dimanipulasi, dengan kesan yang menghargai sejak beberapa dekad. Demikianlah dengan perkembangan jam mekanik abad ke-15 dan penemuan telefon pada tahun 1876.
Percubaan untuk menghilangkan beban kanser mereka sejak 1600 SM ketika penyakit itu pertama kali diakui. Tetapi idea menggunakan sistem imun sendiri pesakit untuk menghapuskan kanser agresif lebih baru-baru ini. Pemenang hadiah Nobel Paul Ehrlich mula-mula mengandaikan bahawa sistem imun dapat mengawal tumor lebih daripada 120 tahun yang lalu. Sejak itu, penyelidik telah cuba meningkatkan sistem imun untuk menghapuskan kanser.
Minggu ini, Hadiah Nobel dalam Fisiologi atau Perubatan pada tahun 2018 dianugerahkan kepada James P. Allison dan Tasuku Honjo untuk penemuan yang membawa kepada ubat-ubatan baru yang mengaktifkan sistem imun dan mendorongnya untuk melawan kanser. Terapi ini boleh mengalahkan malignan yang paling dahsyat.
Allison dan Honjo telah merevolusikan pemahaman kita tentang bagaimana sistem kekebalan mengiktiraf sel-sel tumor dan telah mewujudkan pergeseran paradigma dalam onkologi klinikal yang mungkin akan mengubah cara kita merawat kanser untuk masa depan yang dapat diramalkan.
Senjata standard untuk memerangi kanser
Sehingga kini, alat terbaik kami untuk merawat kanser yang agresif yang telah tersebar di luar rangkaian pembedahan kuratif adalah terapi radiasi dan agen kemoterapi sistemik.
Sebagian besar rawatan ini membunuh sel-sel tumor dengan cepat membunuh dengan merosakkan DNA mereka atau mengganggu proses selular penting yang lain. Ini telah menyebabkan sebahagian besar kemajuan rawatan penting yang telah kami capai dari segi jangka panjang untuk pesakit kanser maju.
Saya percaya bahawa tidak lama lagi imunoterapi kanser akan sama, atau saingan, kesan radiasi dan kemoterapi untuk pesakit yang didiagnosis dengan kanser.
Untuk memahami kepentingan penemuan Allison dan Honjo, seseorang mesti menghargai para penyelidik yang telah berusaha untuk merangsang tindak balas imun yang kuat terhadap sel-sel tumor sejak abad yang lalu. Sebelum kerja Allison dan Honjo, para penyelidik percaya bahawa kanser yang agresif tidak dapat dikesan kerana tindak balas imunnya terlalu lemah. Konsensus adalah bahawa jika seseorang boleh merangsang sistem imun, ia akan bertindak balas dan memusnahkan sel-sel tumor yang invasif.
Pemeriksaan imun
Allison dan Honjo, bagaimanapun, membuat lompatan kritis apabila mereka mencirikan dua laluan yang sangat penting dan kuat - dipanggil "titik pemeriksaan imun" - yang boleh menutup tindak balas imun. Laluan ini menghalang sel T - sel darah putih yang dipertanggungjawabkan dengan memusnahkan sel yang dijangkiti virus dan sel tumor - dan mencegah mereka daripada "melihat" dan menyerang tumor.
Allison dan Honjo mengenalpasti dan mencirikan dua protein berlainan, yang dipanggil CTLA-4 dan PD-1, masing-masing, yang duduk di permukaan sel T. Apabila protein ini berinteraksi dengan protein yang sepadan pada sel-sel tumor atau sel-sel imun lain - cara yang sesuai dengan kunci - sel T-jatuh ke dalam "mod tidur" dan tidak menyerang tumor.
Dalam kebanyakan pesakit kanser, laluan CTLA-4 dan PD-1 ini menghentikan aktiviti imun anti-tumor. Tanpa pengawasan imun, tumor tumbuh dan menyebar. Ini bermakna percubaan awal kami untuk mengaktifkan sistem kekebalan seperti cuba memandu sebuah kereta dengan pedal brek ditekan ke lantai. Tidak kira bagaimana kami mencuba, atau melepaskan gas, brek menghalang sebarang kemajuan.
Tetapi penyelidikan Allison dan Honjo membawa kepada pembangunan jenis ubat baru: antibodi monoklonal yang menghalang laluan pengawalan yang dikendalikan oleh CTLA-4 dan PD-1. Ubat-ubat ini, yang dikenali sebagai inhibitor pemeriksaan imun, pada asasnya melekat pada protein CTLA-4 dan PD-1 dan menghalang mereka daripada menanggalkan sel-T. Ubat-ubatan antibodi baru ini telah menyebabkan regresi tumor dramatik. Hasilnya sangat mengesankan bahawa FDA telah meluluskan penggunaannya untuk pelbagai kanser maju seperti: melanoma metastatik, kanser paru-paru, kanser buah pinggang, kanser pundi kencing, kanser kepala dan leher, dan tumor lain.
Antibodi yang menghalang PD-1 dan CTLA-4, dipanggil inhibitor pemeriksaan imun, digunakan dalam imunoterapi kanser untuk menghalang isyarat daripada sel-sel tumor dan sel-sel pengawalseliaan yang lain. Ini mengaktifkan sistem imun dan membawa kepada peningkatan sel T yang kemudian membunuh sel-sel tumor. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Program Imunoterapi Brain Tumor University of Florida, CC BY-SA) Satu senjata baru perencat dadah pemeriksaan
Keseronokan di sekitar imunoterapi kanser adalah disebabkan, secara tidak langsung, kepada fakta bahawa ubat-ubat baru ini merevolusikan bagaimana kita merawat penyakit ganas maju di mana kemoterapi, pembedahan dan radiasi telah gagal. Tambahan pula, imunoterapi kanser telah menjadi rawatan pilihan pilihan pertama untuk beberapa kes melanoma metastasis, bentuk kanser kulit yang paling mematikan. Ia sedang dievaluasi sebagai pilihan baris pertama ke atas kemoterapi tradisional dalam kanser lain.
CTLA-4 dan PD-1 hanya mewakili dua pusat pemeriksaan imun yang pertama di kalangan senarai sasaran yang telah dikenal pasti pada sel-sel imun dan dipercayai penting untuk memodulasi tumor tumor T-sel.
Terdapat lebih daripada sedozen inhibitor pemeriksaan imun yang telah memasuki perkembangan klinikal dan terdapat kemungkinan yang tidak berkesudahan untuk menggabungkan inhibitor baru ini dengan mereka yang telah ditunjukkan untuk meningkatkan tindak balas klinikal dalam pesakit yang dirawat.
Risiko melepaskan sistem imun
Walaupun terapi imun adalah terobosan, ia bukan tanpa risiko kepada pesakit. Mengambil brek sistem imun boleh mencetuskan yang tidak diingini dan dalam beberapa kes akibat yang berbahaya bagi pesakit yang dirawat dengan ubat-ubatan. Kekuatan pembunuhan sistem kekebalan tubuh dikawal ketat untuk melindungi sel normal daripada serangan yang boleh merosakkan tisu kritikal. Mengeluarkan brek dengan perencat tanda pemeriksaan imun boleh menyebabkan peradangan yang merosakkan pada kulit, usus, jantung, paru-paru dan organ penting lain. Risiko-risiko ini boleh menambah apabila perencat yang kuat ini digabungkan. Dan, kesan sampingan jangka panjang terhadap pencegahan tanda pemeriksaan imun tidak difahami sepenuhnya.
Walaupun tindak balas klinikal untuk rawatan ini boleh menjadi dramatik, regresi tumor jangka panjang hanya dicapai dalam minoriti (biasanya kurang daripada 20 hingga 30 peratus bergantung kepada jenis tumor) pesakit yang dirawat. Juga, penggunaan inhibitor pemeriksaan PD-1 dan CTLA-4 tidak terbukti berkesan terhadap semua jenis tumor. Dalam kajian kita sendiri mengenai tumor otak ganas, rakan sekerja saya dan saya telah mengenal pasti sifat unik yang menjadikan mereka tahan terhadap imunoterapi dan telah mula mengenalpasti strategi untuk mengatasi rintangan rawatan ini.
Oleh itu, kita masih banyak belajar dan ruang penting untuk penambahbaikan untuk memaksimumkan faedah imunoterapi untuk semua pesakit. Walau bagaimanapun, kami telah memasuki era baru ubat klinikal dengan peningkatan pesat dalam rawatan onkologi.
Lebih daripada satu dalam tiga individu akan didiagnosis dengan kanser sepanjang hayat mereka. Walaupun kami terus maju dalam pencegahan kanser dan pengesanan awal, sebahagian besar individu ini akan menghadapi penyakit lanjut. Dengan perkembangan kemajuan yang pesat dalam penemuan-penemuan perintis Allison's dan Honjo, semakin besar kemungkinan sistem imun pesakit sendiri akan membuktikan strategi dan pertahanan akhir yang paling berkesan terhadap keganasan yang maju dan tidak henti-henti.
Artikel ini pada asalnya diterbitkan di The Conversation.
Duane Mitchell, Profesor Neurosurgeri, Universiti Florida
