Denggi, virus yang membawa nyamuk, menjangkiti kira-kira 50 juta orang setiap tahun dan membunuh 22, 000. Wabak di India dan Taiwan tahun ini telah mengakibatkan beribu-ribu jangkitan dan beberapa kematian sedozen. Tiada rawatan untuk denggi, dan tiada vaksin yang benar-benar berkesan.
Kandungan Terkait
- Bolehkah Nyamuk GM Membawa Jalankan Virus Tropika?
- Anggaran Konservatif Untuk Jangkitan Demam Denggi di India: 37 Juta Setiap Tahun
Dua pasukan saintis, satu di Universiti Queensland Australia dan yang lain di University of California, Berkeley, menganggap mereka telah menemui rahsia kecacatan denggi: protein tunggal, yang dipanggil protein bukan struktural 1, atau NS1, yang bertindak seperti racun yang dikeluarkan oleh jangkitan bakteria. Kajian-kajian ini adalah dalam edaran Sains Perubatan Translasi minggu ini .
Gejala denggi termasuk demam, ruam, sakit otot dan kerosakan pada saluran darah, yang menyebabkan mereka membocorkan plasma. Dalam kes yang teruk, kehilangan cecair boleh mematikan, dan penyakit dalam bentuk yang paling serius boleh menjadi demam pendarahan denggi, yang menyebabkan mual, muntah dan pendarahan atau lebam di bawah kulit.
Kebanyakan orang hanya pulih, dan kemudian mereka mempunyai imuniti kepada salah satu daripada empat jenis virus. Tetapi tidak jelas bagaimana bentuk hemorrhagic penyakit itu menyebabkan kerosakan yang membunuh pesakit. "Kebanyakan masalahnya adalah bahawa anda mendapat kebocoran daripada kapilari dan sistem peredaran darah anda, " kata Eva Harris, seorang profesor penyakit berjangkit dan virologi yang mengetuai pasukan Universiti California, Berkeley. "Jika cecair tidak diisi semula, anda akan mengalami kejutan yang tidak dapat dikompromi."
Paul Young, profesor kepala Sekolah Kimia dan Biosains di Universiti Queensland, dan pasukannya mendapati mekanisme yang NS1 beroperasi, sementara Harris 'dapat mengasingkan protein itu sendiri dan menggunakannya untuk memvaksin tikus.
Denggi tidak selalu menjadi masalah; abad yang lalu ia terhad kepada beberapa tempat di kawasan tropika. Perang Dunia II mengubahnya, kerana nyamuk yang membawa, Aedes aegypti, dibawa ke seluruh dunia atas kapal kargo. Di mana sekali denggi memerlukan haiwan tertentu untuk menyebar, kini ia bergantung pada manusia. Young menyatakan bahawa manusia berkesan sebagai vektor untuk nyamuk di nyamuk. Aedes aegypti suka membiak di dalam badan-badan kecil kolam air yang kiddie, sampah boleh menutup dan juga lantai bilik mandi. Wanita juga banyak menggigit.
Para saintis telah membuat hipotesis bahawa kes yang teruk disebabkan oleh tindak balas imun yang terlalu aktif. Denggi, seperti semua virus, menghasilkan semula dengan mengambil alih jentera sel-sel tuan rumah. Dalam kes denggi ia sel, yang dipanggil sel dendrit, yang memberi amaran kepada badan untuk dijangkiti. Infeksi menstimulasi sel untuk menghasilkan sitokin, protein kecil yang merupakan sebahagian daripada tindak balas keradangan. Ini biasanya tidak mematikan.
Jangkitan kedua, bagaimanapun, dengan ketegangan lain denggi, akan menyalahgunakan sistem imun. Antibodi dari jangkitan pertama melekat pada ketegangan baru denggi, kerana ia kelihatan seperti yang pertama. Tetapi strain baru sedikit berbeza, jadi antibodi tidak dapat meneutralkan virus sepenuhnya. Sebaliknya mereka membenarkan virus itu melekat pada sel T yang biasanya akan membunuhnya, dan yang menyebarkan virus lebih jauh, meningkatkan beban virus pada pesakit.
Animasi ini menerangkan bagaimana penyakit seperti demam denggi ditransmisikan. Kredit: C. Schaffer / AAAS.Hasilnya adalah lebih banyak pengeluaran sitokin. Salah satu fungsi sitokin adalah untuk membuat dinding saluran darah lebih teliti, dan pengeluaran yang berlebihan membuat mereka bocor. Inilah sebab mengapa jangkitan kedua sering membawa kepada penyakit yang teruk dan pendarahan. Titik darah kecil muncul pada kulit pesakit dan poket darah yang lebih besar terkumpul di bawah kulit.
Misteri adalah protein tertentu yang terlibat dan bagaimana ia bertindak. Di sinilah pasukan Young datang. Kembali pada awal tahun 2000, pasukan telah membangun satu cara untuk menguji denggi dengan mengukur kepekatan protein NS1 dalam aliran darah.
"Apa yang kami dapati dalam kajian di Thailand adalah, jika pesakit mempunyai tahap NS1 yang tinggi, mereka lebih cenderung mengalami penyakit yang teruk. Kami fikir ia hanya penanda jangkitan virus, " kata Young. "Tetapi kami bertanya sama ada ia mempunyai kesan langsung."
Mereka memutuskan untuk melihat lebih dekat pada NS1. Itulah ketika mereka mendapati bahawa ia mengikat ke molekul lain, yang dikenali sebagai reseptor seperti tol 4 (TLR4). Yang membolehkan ia menghubungkan ke sel-sel di dinding saluran darah, yang dipanggil sel endotel. NS1 juga merangsang sel-sel imun untuk melepaskan sitokin-tindak balas keradangan yang terlalu aktif. NS1 bertindak sangat seperti toksin bakteria.
Young berkata penemuan NS1 bermakna bahawa untuk merawat denggi, mungkin mungkin menggunakan dadah yang sedia ada. Contohnya, beberapa versi yang merawat sepsis mungkin berfungsi.
NS1 secara langsung mengaktifkan makrofag tetikus dan sel-sel imun manusia melalui reseptor semula-imun TLR4. Rahsia NS1 mendorong kenaikan dos yang bergantung kepada sitokin pro-inflamasi, mengganggu integriti monolayer sel endothelial dan membawa kepada kebocoran vaskular. Sekatan TLR4, sama ada oleh antagonis atau antibodi kepada NS1, mengekalkan integriti endothelial dan menghalang kebocoran vaskular. (H. McDonald / Sains Perubatan Translational) Soalan seterusnya ialah sama ada seseorang boleh menghentikannya. Pasukan Harris melihat peranan NS1 dalam jangkitan denggi secara langsung. Mereka bereksperimen pada tikus, menjangkiti mereka dengan denggi, dan kemudian dengan protein dengan sendirinya. Mereka menggunakan NS1 dari semua empat jenis denggi.
Para penyelidik mendapati bahawa dalam kedua-dua kes tikus itu membangunkan antibodi. Mereka juga mendapati bahawa NS1 dengan sendirinya boleh menyebabkan saluran darah menjadi cecair bocor. "Kami fikir mungkin protein mempunyai peranan dalam kebocoran vaskular, " kata Harris.
Tikus diberi sedikit NS1, yang menunjukkan tindak balas imun, seolah-olah dilindungi daripada virus. Alasannya, Harris mengatakan, adalah bahawa antibodi itu menghubungkan kepada protein itu sendiri, bukannya ketegangan virus tertentu, dan NS1 yang dihasilkan oleh semua empat strain denggi adalah sama.
Perlindungan terhadap virus itu tidak 100 peratus merentasi pelbagai jenis penyakit denggi, (dipanggil DENV1, DENV2, DENV3 dan DENV4). Dalam kajian mereka, pasukan Harris mendapati bahawa apabila disuntik dengan NS1 dari DENV2, perlindungan 100 peratus daripada tekanan itu. Ia adalah 75 peratus daripada DENV1, dan 60 peratus daripada DENV3 dan DENV4.
Mereka kemudian menguji protein dan virus pada sel endothelial pulmonari manusia dalam budaya. Mereka melihat bahawa NS1 tidak dapat merosakkan sel apabila protein TLR4 disekat-lebih banyak bukti bahawa NS1 yang menyebabkan kebocoran vaskular pada manusia.
Harris menyatakan bahawa kerja mereka, ditambah dengan penemuan pasukan Young bahawa TLR4 menghubungkan denggi ke sel lain, menawarkan pandangan penting. "Jika kita boleh menyasarkan TLR4, kita mempunyai cara baru untuk membuat terapi, " katanya, sebagai tambahan kepada vaksin.
Masih banyak kerja yang perlu dilakukan, katanya. Walaupun mereka tahu bahawa NS1 adalah penyebabnya, tidak jelas lagi bahawa bahagian tertentu NS1 adalah yang menghasilkan sel-sel antibodi dan ganti rugi yang tepat. Dia mencatatkan bahawa West Nile Virus juga mempunyai NS1 dan berkelakuan berbeza. "NS1 mempunyai banyak peranan yang tidak difahami dengan baik, " katanya.
Yang berkata, kerja baru itu boleh menambah senjata lain untuk pegawai kesihatan awam untuk mengawal penyakit itu; kaedah biasa difokuskan untuk mengawal nyamuk.
Kumpulan Young dan Harris bukanlah satu-satunya yang bekerja pada denggi. Sanofi Pasteur, sebuah syarikat yang membangun, mengeluarkan dan membekalkan vaksin, mempunyai vaksin baru yang didaftarkan di beberapa negara; kelulusan untuk digunakan boleh datang dalam beberapa bulan akan datang, kata Susan Watkins, pengarah kanan komunikasi. Vaksin Sanofi menggunakan virus yang dilemahkan (sebenarnya virus demam kuning dengan "kot" denggi).
Menurut kajian New England Journal of Medicine, calon vaksin Sanofi dilindungi rata-rata 66 persen sukarelawan berusia 9 tahun ke atas terhadap semua empat strain dengue, dan 93 persen dilindungi dari bentuk penyakit yang parah. Walau bagaimanapun, vaksin Sanofi tidak menawarkan tahap perlindungan yang sama terhadap semua empat strain-terhadap satu jenis yang hanya 42 peratus berkesan, sementara itu 77 peratus berkesan terhadap yang lain.
Satu kelebihan lain menggunakan NS1 sebagai asas untuk vaksin adalah bahawa ia tidak melibatkan penggunaan virus sama sekali. "FDA akan lebih bahagia jika kita dapat mengetuk potongan protein yang menyebabkan penyakit dan meninggalkan mereka yang memberi perlindungan, " kata Harris.
