Ketamine mengetuai sesuatu kehidupan ganda, mengatasi garis antara sains perubatan dan dadah parti. Sejak penemuannya pada awal tahun 1960-an, ketamin telah menikmati kewujudan yang tenang sebagai anestetik haiwan dan pediatrik yang diberikan dalam dos yang tinggi. Tetapi dalam kehidupan kedua yang kedua, kesan ketamin pada dosis yang lebih rendah-rasa pemisahan yang mendalam dari diri dan tubuh-menjadi kegemaran ilegal di kalangan peminat psychedelic. Pakar ilmu saraf perintis John Lilly, yang terkenal cuba untuk memudahkan komunikasi antara manusia dan ikan lumba-lumba, menggunakan dadah pada akhir 1970-an semasa eksperimen dalam tangki kekurangan deria. Menjelang tahun 1990-an, ubat telah membuat jalan ke lantai tarian sebagai "K khas"
Baru-baru ini, ketamin telah mengambil peranan yang ketiga, yang tidak disangka sepenuhnya. Sejak awal 2000-an, ubat ini telah dikaji sebagai ubat yang unik untuk mengubati kemurungan yang teruk dan gangguan obsesif-kompulsif (OCD). Apabila diberikan sebagai infusi intravena, ketamin dapat mengangkat gejala kemurungan dan OCD dari pesakit yang gagal bertindak balas terhadap antidepresan umum seperti Prozac dan malah menentang rawatan seperti terapi elektroconvulsive (ECT).
Tepat sekali bagaimana ketamin menghasilkan kesan antidepresan yang masih belum jelas. Antidepressants seperti Prozac adalah Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) yang meningkatkan tahap serotonin neurotransmitter di otak, yang dipercayai meningkatkan mood. Mekanisme tindakan ketamine untuk menghasilkan kesan anestetik disosiatif, sebaliknya, bergantung pada neurotransmitter lain, glutamat.
"Hipotesis yang berlaku untuk kesan antidepresan ketamine ialah ia menghalang reseptor (atau pelabuhan pelabuhan) untuk glutamat, " kata Carolyn Rodriguez, seorang profesor psikiatri di Stanford yang telah menjalankan beberapa kajian perintis ke dalam ketamin sebagai rawatan OCD.
Walau bagaimanapun, penyelidikan baru menunjukkan bahawa pengaruh ketamin pada reseptor glutamat, dan khususnya reseptor NMDA, mungkin bukan satu-satunya penyebab kesan antidepresannya. Menurut satu kajian baru-baru ini dalam American Journal of Psychiatry oleh Rodriguez dan rakannya Stanford, ketamin juga dapat mengaktifkan sistem ketiga di otak: reseptor opioid.
Ketamin diketahui mengikat lemah kepada reseptor mu opioid, bertindak sebagai agonis untuk menghasilkan tindak balas fisiologi di tempat yang sama di otak di mana narkotik seperti morfin memberi pengaruh mereka. Ia juga diketahui bahawa opioid boleh mempunyai kesan antidepresan, kata Alan Schatzberg, seorang profesor psikiatri di Stanford dan penulis bersama kajian baru itu.
Tidak masuk akal kepada Schatzberg bahawa kesan antidepresan ketamine adalah akibat menghalang reseptor glutamat, kerana cuba menggunakan ubat penyekat glutamat lain sebagai antidepresan yang sebahagian besarnya gagal. Psikiatri Stanford, yang telah menghabiskan kerjayanya belajar kemurungan, tertanya-tanya jika para penyelidik tidak sengaja mengaktifkan reseptor opioid dengan ketamin.
"Anda boleh menguji ini dengan menggunakan antagonis sistem opioid untuk melihat jika anda menyekat kesannya pada orang yang responden ketamin, " katanya. "Dan itulah yang kami lakukan."
Para penyelidik menyenaraikan 12 subjek dengan kemurungan tahan rawatan dan memberi mereka sama ada penyerapan ketamin yang didahului oleh plasebo, atau ketamin yang didahului oleh dos naltrexone, penghalang reseptor opioid. Daripada mereka, tujuh subjek menanggapi ketamin dengan plasebo, "dan ia sangat dramatik, " kata Schatzberg, dengan depresi mengangkat pada hari berikutnya. "Tetapi dalam keadaan yang lain, mereka tidak mempunyai kesan, " mencadangkan ia adalah aktiviti reseptor opioid, tidak menyekat reseptor glutamat, yang bertanggungjawab.
Walaupun penyekat opioid menghalang ketamin daripada mengaktifkan reseptor yang berkaitan, ia tidak menghalang kesan-kesan diskriminasi dadah, mencadangkan pemisahan sahaja tidak akan menjejaskan kemurungan. "Bukan itu, 'hei, kami akan membuat anda sedikit pelik dan anda akan mendapat kesan, '" kata Schatzberg.
Rayuan penggunaan ketamine sebagai antidepresan cukup jelas. Walaupun lebih banyak antidepresan biasa memerlukan enam hingga lapan minggu untuk menghasilkan manfaat, kerja ketamine dalam beberapa jam.
"Pesakit kami diminta untuk bertugas di sana sehingga terapi pengobatan dan ceramah berkuat kuasa, " kata Carlos Zarate, ketua terapeutik eksperimen dan patofisiologi cabang Institut Kesihatan Mental Nasional (NIMH) yang tidak dikaitkan dengan kajian baru itu. Ketika menunggu rawatan tradisional untuk menendang, pesakit "mungkin kehilangan teman atau bahkan membunuh diri."
Rawatan yang berfungsi dalam masa 24 jam? "Itu sangat besar."
Satu botol ketamin. Ubat ini digunakan terutamanya sebagai anestetik tetapi mendapat populariti sebagai antidepresan yang berkesan. (Wikimedia Commons) Tetapi kajian yang menghubungkan ketamin kepada aktiviti opioid bermakna dos tambahan berhati-hati diperlukan. Walaupun ketamin bertindak dengan cepat, kesan anti-kemurungan dadah hanya berlangsung selama beberapa hari hingga seminggu, bermakna dos pengulangan akan diperlukan dalam amalan. Penyelidik dan doktor perlu mempertimbangkan risiko ketagihan dalam penggunaan jangka panjang, kata Schatzberg. "Anda akan akhirnya mendapat beberapa bentuk toleransi yang saya rasa, dan itu tidak baik."
Walau bagaimanapun, penemuan baru itu hanya berdasarkan tujuh subjek, dan masih perlu ditiru oleh saintis lain, kata profesor psikiatri Yale, Greg Sanacora, yang tidak terlibat dalam kajian baru itu. Dan walaupun percubaan itu direplikasi, ia tidak akan membuktikan aktiviti opioid ketamine bertanggungjawab terhadap kesan antidepresannya.
"Ia tidak menunjukkan sama sekali, " kata Sanacora, yang mengkaji glutamat, gangguan mood dan ketamin. "Ia menunjukkan bahawa sistem opioid perlu berfungsi untuk mendapatkan respons ini."
Sanacora membandingkan kajian baru menggunakan antibiotik untuk merawat jangkitan telinga. Sekiranya anda memberi ubat tambahan yang menghalang penyerapan antibiotik di dalam perut, anda akan menyekat rawatan jangkitan telinga, tetapi anda tidak akan menyimpulkan bahawa antibiotik melawan jangkitan telinga melalui penyerapan perut-anda hanya memerlukan perut yang biasanya berfungsi untuk membenarkan antibiotik untuk melakukan tugasnya. Begitu juga, reseptor opioid mungkin perlu berfungsi secara normal untuk ketamin untuk menghasilkan kesan antidepresan, walaupun aktiviti opioid tidak bertanggungjawab secara langsung terhadap kesan tersebut.
Perkara yang lebih rumit, placebos sering menyebabkan pesakit mengalami kesakitan yang kurang, tetapi penyekat opioid seperti naltrexone telah ditunjukkan untuk mencegah tindak balas ini, menurut Sanacora. Ia boleh dikatakan, bahawa semua peralatan klinik-kakitangan kejururawatan, peralatan itu memberikan kesan plasebo yang dimediasi oleh sistem opioid otak, dan pesakit yang menerima naltrexone hanya tidak bertindak balas terhadap kesan plasebo itu.
"Itu alat yang sangat penting dan berkuasa yang dalam semua ubat, bukan hanya dalam psikiatri, " kata Sanacora. "Dan kita tahu bahawa sistem opiate terlibat, sedikit sebanyak, dalam jenis respons tersebut."
Ia juga mungkin, penyelidik menyatakan dalam karya itu, bahawa tindakan ketamin di reseptor glutamat masih penting. "Ketamine bertindak dalam tiga fasa yang berbeza - kesan pantas, kesan yang mampan dan kembali ke tahap awal, " kata Rodriguez. Isyarat opioid boleh berubah untuk menengahi kesan pesat ketamin, sementara "sistem glutamat mungkin bertanggungjawab untuk kesan mengekalkan selepas ketamin diselimuti."
Satu tafsirannya ialah blok ketamin glukamat reseptor glukamat pada neuron yang menghalangi, yang bermakna mereka memberi isyarat kepada neuron lain untuk mengeluarkan isyarat yang lebih sedikit. Dengan menyekat neuron ini daripada tembakan, ketamin dapat meningkatkan aktiviti glutamin di seluruh otak, menghasilkan kesan anti-depresi yang berterusan selepas aktiviti opioid mati.
"Kenyataannya adalah dalam zon kelabu, " kata Sanacora. "Ini hanya satu kepingan kecil teka-teki atau keprihatinan yang sangat besar yang kita perlukan untuk melihat jumlah keseluruhan data."
Data itu akan datang. Keputusan dari percubaan klinikal Janssen Pharmaceuticals menggunakan esketamine, isomer ketamin, dan melibatkan beratus-ratus mata pelajaran akan menjadi awam, menurut Sanacora, yang telah berunding untuk syarikat itu. Dan di NIMH, Zarate dan rakannya sedang mengkaji hydroxynorketamine, metabolit ketamin yang mungkin memberi faedah yang sama tetapi tanpa kesan sampingan disosiatif.
Matlamat utama semua penyelidikan ini adalah untuk mencari ubat seperti ketamine dengan lebih sedikit liabiliti, dan tujuannya ialah membawa para penyelidik kembali kepada asas-asas sains.
"Bagi saya, salah satu bahagian yang menarik dalam kajian ini adalah bahawa mekanisme ketamine adalah rumit, ia bertindak pada reseptor yang berbeza di luar glutamat dan merupakan permulaan dialog yang menarik ini, " kata Rodriguez. "Kadang-kadang sains besar menimbulkan lebih banyak soalan daripada jawapan."
