Terdapat gambar LaDonna Lopossa yang membantu menceritakan kisah itu. Dia semua tersenyum, berbaring di atas rumput dengan cara Betty Grable samar di atas plot pemakamannya sendiri. Potret itu adalah idea suaminya-dalam dekad mereka bersama-sama seolah-olah George, aka Encik No Serious, tidak pernah melihat gag yang dia tidak suka-tapi itu LaDonna yang datang dengan menimbulkan kek keju.
Kandungan Terkait
- Harapan Tinggi untuk Jenis Baru Gen
- The 'Yahudi Rahsia' Lembah San Luis
"Baiklah, " kata George, "sekarang lepas baju kau."
"George!"
Klik.
Di satu pihak ia adalah gambaran bodoh seorang wanita berusia 60 tahun di sebuah kasut dan sandal yang masuk akal di Winlock, Washington, satu hari yang cerah pada bulan Mei 2000. Sebaliknya ia adalah gambaran masa depan yang mungkin di mana sains telah dipecahkan masalah yang menakutkan. Untuk ini adalah bagaimana LaDonna dan George menghadapi kanser mautnya, bukan hanya bersiul melintasi tanah perkuburan tetapi bertaburan di tengah-tengahnya.
Tiga bulan sebelum itu, LaDonna berbaring di katil hospital di Olympia untuk menarik tirai. Terdapat banyak perkara yang perlu dilepaskan: empat orang dewasa, beberapa cucu, kawan di gereja, perkahwinan yang baik. (Tidak peduli bahawa semasa dia berbaring di sana, George dengan tegas memberitahu jururawat yang dia akan memukul bar untuk mencari isteri yang lain, yang difahami sebagai usaha anehnya untuk mengurangkan fikirannya.) Dia sudah bersedia untuk meninggalkan semua orang dan semua perkara itu dan lebih lagi kerana kesakitan.
Limpa beliau, biasanya terletak di bawah tulang rusuk kiri terendah dan tidak lebih besar daripada persik, begitu terpesona dengan sel-sel darah putih yang merupakan saiz cantaloupe. Dia tidak dapat berjalan. Kulitnya hantu, darahnya berbahaya pada sel-sel merah. Untuk bernafas adalah tugas. Muntah berterusan. Menyakitkan mendalam di dalam tulangnya, di mana sumsum merenung sel putih, atau leukosit. Demam yang berulang. Dan sejuk, pelik, tidak sejuk : dia beku di bawah selimut hospital.
Dia terlalu tua dan terlalu sakit untuk menjalani pemindahan tulang sumsum, rawatan yang sangat berisiko untuk kanser darahnya, leukemia myeloid kronik (CML). Dia telah mencuba rawatan CML standard yang lain, dos biasa interferon senyawa yang kuat. Tetapi ia semakin meningkat mual, demam dan sakit tulang dia meninggalkan ubat itu, datang apa yang mungkin. Dengan apa-apa yang tersisa dalam arsenal leukemia mereka, para doktor turun ke Dilaudid, derivatif morfin, ubat penahan sakit narkotik. Ia menenangkan, ia menghiburkan dan bagi seorang pesakit dalam keadaannya, tentu saja, akhirnya.
George telah memberikan sebahagian besar barangannya dan telah menyimpan trak U-Haul untuk mengangkut barang-barangnya ke California Selatan, di mana dia akan bergerak dengan salah seorang anak lelaki mereka. Muzik untuk pemakamannya telah dipilih, termasuk "Kerana saya Telah Diberikan Banyak, " untuk dinyanyikan oleh cucu-cucu. Apabila hospital disyorkan memindahkan LaDonna ke hospis, George mengambil rumahnya dan mengikut nasihat doktornya untuk memanggil anak-anak; Terry, Darren dan Stephen terbang dari kawasan Los Angeles, dan Kelly memandu dari tempatnya di Winlock. Satu demi satu mereka pergi ke bilik tidur, duduk di sisi katil LaDonna dan mengucapkan selamat tinggal.
CML adalah salah satu daripada empat jenis utama leukemia dewasa, tetapi tidak biasa, menyebabkan 5, 000 orang di Amerika Syarikat setiap tahun. Sebagai peraturan, ia adalah maut, dengan kebanyakan pesakit yang mati dalam tempoh lima tahun setelah didiagnosis. Fasa pertama, letupan senyap sel darah putih sebaliknya normal, boleh bertahan bulan atau tahun; pesakit sering dimaklumkan kepada keadaan dengan ujian darah rutin. Sekiranya penyakit itu tidak disemak, sel-sel putih menjadi semakin tidak normal, mengeluarkan helter-skelter dari sel stem tertentu dalam sumsum tulang yang dipanggil sel mieloid; leukosit tersebut meletup kapilari, organ-organ yang mengalir dan tisu-tisu yang menyusut dengan menghindarkan sel-sel darah merah yang membawa oksigen. Kursus penyakit ini boleh diramalkan, kata pakar perubatan, tetapi sifat jam tangannya juga telah memberi para saintis peluang: membongkar peralatan molekul dan mata air yang mendorong CML, mereka lebih memahami daripada kanser lain.
Sekali, pada awal Disember 1999, George sedang memandu untuk melihat LaDonna di hospital di Olympia dan berhenti di Safeway untuk membeli surat khabar. Encik No Serious adalah seorang pembaca yang gemar, malah secara ringkas menjalankan sebuah kedai buku dengan LaDonna, dan dia memakan kertas itu di bilik hospitalnya. Seperti yang berlaku, rawatan leukemia eksperimen kemudian menjadi tajuk utama. "Leukemia Pill Holds Promise, " Associated Press melaporkan, mengatakan pesakit CML "mempunyai jumlah darah yang normal dalam masa satu bulan rawatan awal." Kajian itu sedang dijalankan di Oregon Health & Science University (OHSU) di Portland.
George bergegas keluar dari bilik hospital untuk mencari pakar onkologi LaDonna.
Sasaran untuk campur tangan
Jalan yang curam, berliku-liku, jalan-jalan menuju ke kampus utama, yang terletak di puncak puncak Marquam Hill yang tinggi 574 kaki dan pada hari-hari berkabus kelihatan terapung di atas bandar seperti kastil dalam kisah dongeng. Satu lagi laluan ke OHSU ialah trem udara Portland: dua kereta gondola buatan Swiss yang berkilauan keluli melambung pada kabel yang tinggi di atas Interstate 5, melancarkan orang bolak-balik antara tebing barat Sungai Willamette dan platform hospital yang terletak dekat dengan tepi daripada tebing daripada mengembara pesakit jantung mungkin ingin menjadi.
Brian Druker tiba di OHSU pada tahun 1993, bertahun-tahun sebelum trem akan dibina dan mural hall-of-fame di jalan yang bersebelahan akan termasuk gambarnya. Tall, seperti lanky dan lightfooted sebagai greyhound, lembut, Druker berusia 38 tahun dan hanya menghabiskan masa sembilan tahun di Institut Kanser Dana-Farber, sebahagian daripada Sekolah Perubatan Harvard, di Boston. "Saya melihat kanser sebagai masalah yang boleh dikesan, " dia teringat mengenai laluan penyelidikan yang beliau pilih selepas menyelesaikan sekolah perubatan di University of California, San Diego. "Orang ramai mula mendapat beberapa petunjuk dan beberapa petunjuk dan ia sepertinya kepada saya bahawa dalam seumur hidup saya, ia mungkin menyumbang kepada sains dan penemuan."
Di Dana-Farber, Druker mendarat di sebuah makmal yang mengkaji bagaimana sel manusia biasa menimbulkan pertumbuhan malignan. Antara lain, makmal memberi tumpuan kepada enzim, protein yang mengubah molekul lain dengan memecahkannya (enzim usus, sebagai contoh, membantu mencerna makanan) atau menghubungkannya (enzim folikel rambut membina serat keratin yang halus). Enzim juga mencatatkan tindak balas rantaian, dengan satu enzim mengaktifkan satu lagi dan sebagainya, sehingga beberapa prestasi selular yang kompleks dicapai; Oleh itu, sel dapat mengawal proses seperti pertumbuhan atau pembahagian dengan memulakan tindak balas tunggal, seperti mencetak domino pertama. Di bawah ketua lab, Thomas Roberts, Druker menguasai banyak teknik untuk mengukur dan mengukur enzim dalam sampel tisu, akhirnya beralih kepada salah satu yang terlibat dalam CML.
Bekerja dengan butir-butir kenapa enzim tertentu ini adalah kunci kepada CML yang melibatkan ratusan saintis di seluruh penyelidikan dunia yang akan membawa kepada beberapa Hadiah Nobel-tetapi di sini pada dasarnya di mana Druker bermula:
Pertama, semua pesakit CML mempunyai enzim renegades dalam sel darah putih mereka.
Kedua, enzim itu sendiri adalah hasil daripada gen aneh, yang dipanggil BCR-ABL, dibentuk semasa pembahagian sel stem myeloid tunggal dan selepas itu dihantar kepada berbilion-bilion keturunan: hujung dua kromosom, struktur-struktur spindly yang menyimpan DNA, sebenarnya menukar tempat, menyebabkan gen terpisah dipanggil BCR dan ABL untuk sekering (lihat ilustrasi). Gen mutasi BCR-ABL mutant ini terletak pada kromosom yang ditemui pada tahun 1960 oleh para saintis di University of Pennsylvania. Ini "kromosom Philadelphia, " dilihat melalui mikroskop, adalah ciri khas CML.
Ketiga, enzim BCR-ABL adalah kembar jahat enzim biasa yang membantu mengawal pengeluaran sel darah putih. Tetapi seperti suis terperangkap dalam kedudukan "pada", mutan itu merangsang percambahan liar yang leukemia.
Anda tidak perlu menjadi doktor Harvard untuk melihat bahawa satu enzim tunggal yang menyebabkan leukemia maut adalah, sebagai penyelidik, sasaran yang menarik untuk campur tangan. Dan sememangnya para saintis kemudian menetapkan untuk mencari atau mencipta sebatian yang dapat menghalang enzim BCR-ABL.
Druker dan rakannya di Boston, menggunakan antibodi yang direka khas, telah membangunkan satu cara baru untuk mengukur aktiviti enzim-alat yang sangat berguna untuk menilai rawatan CML yang berpotensi. Doktor yang memakai tali leher di kalangan PhDs, Druker adalah pesaing berlumba di pusat penyelidikan lain untuk mencari ubat yang menindas kanser dengan melumpuhkan enzim kritikal dan menyisihkan tisu sihat di tawar-menawar. Dengan tradisi, rawatan kanser merosakkan badan dengan ubat-ubatan yang kuat, membunuh sel-sel yang sihat dan kanser - "kemoterapi sitotoksik, " kata doktor. Alternatif, terapi yang disasarkan, akan melawan kanser dengan lebih baik dengan kerosakan cagaran yang kurang, atau sekurang-kurangnya itulah tanggapan yang sering disimpan Druker di makmal sehingga jam 11 malam
Kemudian perkara-perkara mula runtuh. "Perkahwinan saya telah rosak. Saya bukan apa yang anda akan panggil suami yang setia. Saya seorang penyelidik dan saintis dan doktor yang setia. Dan itu mengambil tol. "(Druker dan isterinya berpecah selepas dua tahun perkahwinan dan kemudian bercerai.)
Namun, dengan skor kajian yang diterbitkan dan teknik pengukur enzim yang bagus untuk menunjukkan usahanya, Druker menyangka dia sudah bersedia untuk naik tangga Harvard dari pengajar ke pembantu profesor. "Saya duduk dengan ketua onkologi perubatan di Dana-Farber, " Druker teringat. "Beliau memandang résumé saya dan berkata, 'Saya tidak fikir kerja ini akan pergi ke mana-mana sahaja.'" Terjemahan: "Saya diberitahu saya tidak mempunyai masa depan di Dana-Farber."
"Ia amat mengerikan, " katanya. "Saya tertekan. Tetapi ia memaksa saya untuk benar-benar berkata, Adakah saya percaya kepada diri saya sendiri? Adakah saya akan membuatnya, membuat perbezaan? "
Berkembang Keprihatinan
Ditanya untuk menerangkan pendekatan Druker, seorang saintis mengatakan ia merebus ke "ketekunan dan ketegangan dalam tidak membiarkan idea."
"Saya rasa secara intrinsik dia seorang pemalu, " kata seorang lagi. "Tetapi pada" terapi kanser "-" dia seperti seorang pejuang perang. "
"Dia mengambil segala perkara yang rumit, mencetuskannya dalam fikirannya dan mengeluarkan tafsiran dan intervensi yang paling mudah."
"Apabila anda bertanya, ada senyap di dalam bilik, senyap hampir tidak selesa, dan anda, seperti, adakah dia mendengar saya? Dia berfikir perkara sebelum memberi jawapan. "
"Dia membiarkan sains melakukan perbincangan."
Druker membesar paling muda dari empat orang anak di St Paul, Minnesota, dan menghadiri sekolah awam, yang cemerlang di bidang matematik dan sains. Bapanya adalah seorang ahli kimia di 3M yang kerja dalam proses percetakan dipatenkan. Ibunya seorang suri rumah yang terlibat dalam politik dewan sekolah dan tidak berjaya untuk badan perundangan negeri. Selepas menamatkan pengajian dengan ijazah kimia dari UC San Diego, beliau tetap bertahan, dan pada tahun 1978, tahun pertamanya di sekolah perubatan, beliau menulis kertas 16 halaman yang membayangkan pada masa depan dia akan membantu mencipta. Ditulis secara berjenis dengan dakwat berwarna biru pada kertas notebook berjajar dan bertajuk "Kemoterapi Kanser", ia menyimpulkan bahawa, suatu hari nanti, apabila tindakan ubat kanser "difahami dalam istilah biokimia, bidang kemoterapi kanser harus membuat kemajuan jauh melebihi kemajuan yang telah dibuat. "
Selepas Institut Kanser Dana-Farber memberinya tergesa-gesa, Druker membuat keputusan baru. "Apabila saya berpindah ke Oregon, matlamat saya adalah untuk mengenal pasti syarikat dadah yang mempunyai dadah untuk CML dan dapatkannya ke klinik, " katanya.
Dia sebelum ini bertemu Nick Lydon, ahli biokimia di firma farmaseutikal Switzerland Ciba-Geigy (yang akan bergabung dengan Sandoz pada tahun 1996 untuk membentuk Novartis). Lydon telah bekerjasama dengan Roberts, bekas ketua makmal Druker. "Saya memanggil kawan saya Nick di Ciba-Geigy dan dia berkata, 'Kami mempunyai apa yang anda cari.'" Ia dipanggil STI571. Ahli kimia syarikat telah mensintesiskannya dan sebatian lain ketika mencari ubat anti-inflamasi baru, tetapi mereka telah belajar juga dapat menghalang aktivitas enzim dalam tabung uji. Namun, mereka tidak cukup memutuskan apa yang perlu dilakukan dengan sebatian itu.
Pada bulan Ogos 1993, Druker menerima cecair pertama STI571 dan sebatian lain dari Switzerland. Dengan menggunakan alat pengukur enzim yang akan membantu beliau berkembang, beliau mengesahkan bahawa STI571 sangat menghalang enzim BCR-ABL, yang termasuk dalam kelas enzim yang dikenali sebagai kinase tirosin; sebatian lain melakukannya dengan lemah. Dia juga menuang sejumlah kecil STI571 ke dalam dulang kontena saiz kakinya yang memegang sel darah putih yang cair dan hidup yang berasal dari pesakit CML. Druker berharap pertumbuhan sel akan melambatkan atau berhenti. Lebih baik lagi, sel-sel mati. Selain itu, sejumlah besar STI571 yang diberikan kepada sel-sel yang sihat dalam hidangan tidak mendatangkan mudarat. "Sumbangan Brian adalah kritikal, " kata Lydon, meyakinkan syarikat itu supaya "bergerak ke arah itu."
Tetapi, tentu saja, jalan menuju harapan putus-putus disuntik dengan ubat-ubatan eksperimental yang kelihatan hebat dalam tiub ujian tetapi gagal pada manusia. Skeptis menegaskan bahawa beratus-ratus jenis enzim tirosin kinase yang berlainan di dalam badan, dan, mereka menambah, tidakkah ubat yang menghalangnya juga menghalang banyak orang lain dan menimbulkan kekacauan fisiologi? "Terdapat banyak peniaga yang berpendapat bahawa mustahil untuk membangunkan inhibitor protein kinase tertentu" untuk mengubati kanser, Tony Hunter, ahli biokimia di Institut Salk di La Jolla, California, menulis dalam Journal of Clinical Investigation .
Idea saintifik tidak berakar seperti biji dandelion yang mengalir ke tanah yang subur. Mereka memerlukan penyokong, orang yang ingin menang . Druker mencabut, melakukan lebih banyak eksperimen, seperti mencetuskan bentuk CML dalam tikus makmal dan menundukkannya ke STI571. Ia hanya menghapuskan penyakit haiwan. "Saya meletakkan mungkin 60 hingga 80 jam seminggu, " kata Druker, yang dalam masa lapangnya bersaing dalam perlumbaan basikal, sukan yang memerlukan toleransi yang tinggi untuk kesakitan dan rasa apabila keluar dari pek. "Kehidupan saya pada masa itu saya akan bekerja [di makmal], bekerja, makan dan tidur." Apa yang mendorongnya, katanya, adalah pesakit CML yang mati.
Menjelang 1997, setelah menerbitkan banyak kajian dengan rakan sekerja di Portland dan Switzerland, Druker percaya kompaun itu sudah siap untuk dicuba di dalam manusia. Novartis tidak bersetuju. Untuk satu perkara, apabila anjing telah diberi ubat dalam bentuk intravena, ia cenderung menyebabkan bekuan darah pada akhir kateter. Ahli kimia Novartis menghabiskan bulan menyusun semula ubat cair sebagai pil. Tetapi apabila penyelidik memberikan dosis besar kepada anjing, haiwan menunjukkan tanda-tanda kerosakan hati. Beberapa pegawai syarikat, Druker teringat, menasihati menggugurkan projek sama sekali.
Tetapi kerosakan hati anjing tidak melanda dia; Kemoterapi, selepas semua, merosakkan. "Kami tahu cara memberi ubat kanser kepada orang yang berisiko, " katanya.
Perkara berikutnya yang dilakukan Druker mungkin tidak menyalahi undang-undang, tetapi pastinya tidak halal. Dia melangkau Novartis dan pergi terus ke Pentadbiran Makanan dan Dadah untuk melihat jika dia telah mengumpulkan cukup data untuk memulakan percubaan manusia. "Saya memanggil ahli toksikologi di FDA dan berkata, 'Inilah masalahnya.' Dan dia berkata, 'Kebaikan saya, anda mempunyai banyak data, kami mungkin akan menerima permohonan ini.' "Druker kemudian memberitahu Novartis apa yang telah dilakukannya. "Saya mendapat air panas kerana saya pergi ke belakang."
Akhirnya, pada bulan Jun 1998, dengan kebenaran FDA untuk meneruskan, Druker mentadbir STI571 kepada manusia, lelaki Oregon berusia 68 tahun dengan CML. "Ia adalah hampir anticlimactic, " Druker teringat, "kerana kami telah siap pada bulan November 1996 dan di sini sudah lebih setahun dan setengah kemudian."
Beliau telah merekrut dua ahli onkologi terkemuka untuk membantu menjalankan percubaan klinikal, Moshe Talpaz di Pusat Kanser MD Anderson di Houston dan Charles Sawyers di UCLA. Kesemua pesakit CML yang mendaftar di tiga bandar raya telah menjalani terapi interferon dan sama ada gagal untuk memperbaiki atau telah pulih. Tiada yang layak untuk pemindahan tulang sumsum.
Secara beransur-ansur meningkatkan dos STI571, pakar perubatan diperhatikan oleh kira-kira enam bulan bahawa jumlah darah putih astronomi hampir 100, 000 sel per milimeter padu jatuh kepada kurang daripada 10, 000, dalam keadaan normal. Analisis salah satu sel darah putih pesakit pertama tidak menemui tanda kromosom Philadelphia, yang menunjukkan leukemia telah dihentikan di sumbernya. Lebih mengesankan, sebarang jejak gen BCR-ABL tetap tidak lagi menyalinnya sendiri. "Ketika itulah kita tahu ada sesuatu yang tidak pernah dilihat sebelum ini dalam terapi kanser, " kata Druker.
Seperti yang tersebar di Internet, pesakit CML lain mahu masuk. Druker menekan Novartis untuk menghasilkan lebih banyak ubat. Tetapi Novartis tidak bersedia. Ubat itu sukar untuk dibuat, Daniel Vasella, kemudian ketua pegawai eksekutif Novartis dan sekarang pengerusi lembaga, akan ingat dalam bukunya mengenai dadah, Bullet Cancer Magic . "Tidak juga [ubat] menjadi keutamaan yang tinggi, memandangkan jumlah pesakit CML, " katanya. Plus, membuktikan bahawa ia adalah selamat dan berkesan memerlukan pelaburan yang besar. "Kesan sampingan yang teruk boleh berkembang dalam satu daripada 1, 000 pesakit dan itu akan menjadi akhir percubaan, " tulisnya.
Pada bulan September 1999, Druker mendapat e-mel dari pesakit CML berusia 33 tahun di Montreal, Suzan McNamara. Dia telah menjalani interferon, yang telah menindas penyakitnya selama hampir setahun, tetapi sekarang ia telah mengaum kembali, dan dia mahu menyertai percubaan STI571. "Saya sakit pada titik di mana saya hampir tidak boleh meninggalkan rumah saya, " dia teringat kepada saya.
Druker menelefonnya keesokan harinya dan berkata ia akan menjadi sebulan sebelum dia boleh mendaftar dalam kajian-Novartis tidak komited untuk menghasilkan lebih banyak STI571. Tetapi, katanya, syarikat itu mungkin bergerak lebih cepat jika ia mendengar secara langsung daripada pesakit.
McNamara dan rakan menggunakan tapak Internet untuk membuat petisyen yang meminta ubat itu dibuat lebih luas; beribu-ribu pesakit CML mengesahkannya. Dia menghantarnya kepada Vasella dengan surat yang mengatakan, "Kami telah melihat dengan keprihatinan yang semakin meningkat kepercayaan kami ... bahawa pembekalan ubat itu tidak mencukupi untuk memperluas percubaan secepat bukti yang ada sekarang akan menjamin."
"Surat itu tidak boleh diabaikan, " kata Vasella. Syarikat itu meningkatkan pengeluaran STI571.
Kehormatan mengumumkan keputusan awal klinikal jatuh kepada Druker. Di New Orleans pada 3 Disember 1999, beliau memberitahu sebuah auditorium penuh ahli hematologi bahawa kesemua 31 pesakit dalam kajian itu memberi respons positif kepada STI571, dengan bilangan sel darah putih 30 yang normal normal dalam masa sebulan. Kesan sampingan pil-perut yang mengganggu, kekejangan otot-adalah istilah onkologi "ringan hingga sederhana." Druker mengatakan dia tidak ingat tepuk tangan yang berdiri.
Penemuan itu adalah "impak onkologi molekul yang menjadi kenyataan, " tulis Harold Varmus, yang kini mengetuai Institut Kanser Kebangsaan dan dianugerahkan Hadiah Nobel untuk penyelidikan yang meletakkan beberapa asas bagi kejayaan STI571. Narkoba itu, dia mengimbas kembali dalam buku tahun 2009nya, The Art and Politics of Science, adalah "bukti terbaik sehingga aspek paling utama penyelidikan kanser mempunyai manfaat dramatik untuk pesakit kanser."
CNN, New York Times, "Good Morning America" dan Associated Press merangkumi pil kanser terhebat.
Gelombang Masa Depan
Selepas LaDonna Lopossa dan anak-anaknya berkata selamat tinggal pada bulan Februari 2000, dia menghabiskan beberapa hari lagi dan membuatnya menjadi pelantikan di OHSU. Pakar onkologi LaDonna dan George berjaya mendapatkannya ke fasa kedua ujian STI571, yang akan mendaftarkan kira-kira 500 pesakit baru di pusat perubatan sedozen di seluruh dunia. Dia melangkah ke klinik di lengan George. "Apa yang kita miliki?" Kata salah seorang jururawat, yang bermaksud bahawa kematian LaDonna, yang akan berlaku, akan dianggap sebagai tanda hitam terhadap dadah. Jumlah darah putihnya melebihi 200, 000, lebih daripada 20 kali normal. "Tidak ada dua cara mengenainya, " kata Druker. "Anda memandangnya dan dia menghadapi masalah."
Mereka memeriksanya dan memberinya pil STI571. Dia melemparkannya.
Keesokan paginya, George dan LaDonna bangun di apartmen kakaknya di Portland dan George membuat LaDonna sebuah milkshake pisang. Kemudian pada hari itu, pil STI571 kekal di bawah. Dan seterusnya, dan sebagainya.
"Dalam tempoh tiga minggu, limpa beliau kembali normal, " kata Druker. "Dia berasa hebat. Kiraan putih telah turun. Kesan Lazarus. Itu benar-benar ajaib. "
Pada bulan Mei tahun yang sama, LaDonna dan George melawat perkuburan di Winlock untuk meletakkan bunga di kubur ibu ibunya, yang terletak di sebelah plot LaDonna telah beli untuk dirinya sendiri. "Saya sepatutnya berada di kubur itu, " katanya kepada George.
"Baiklah, " katanya, "kerana kamu tidak, mengapa kita tidak mengambil gambar?"
Menjelang musim sejuk lewat tahun 2001, Druker dan rakan-rakannya telah mengumpulkan banyak data STI571 mereka: kira-kira 95 peratus pesakit, paras sel darah putih telah kembali normal, dan dalam 60 peratus kromosom Philadelphia tidak dikesan. Syarikat itu mengemukakan hasilnya dengan aplikasi ubat barunya kepada FDA, yang diluluskan dalam dua setengah bulan-hingga hari ini kajian dadah terpantas dalam sejarah agensi.
Sepuluh tahun yang lalu bulan ini, kerajaan AS mengumumkan bahawa ubat yang Novartis bernama Gleevec di pasaran Amerika Utara (Glivec di Eropah), akan tersedia untuk pesakit CML. Ia adalah masa yang menentukan. Rawatan kanser abad sebelumnya-selalunya berjaya, berdasarkan ujian percubaan dan kesilapan, hampir selalu menyakitkan-akan diketahui pakar sebagai "sebelum Gleevec." Sejak itu "selepas Gleevec, " era terapi yang disasarkan. Pada sidang akhbar Washington, DC, pada 10 Mei, Setiausaha Kesihatan dan Perkhidmatan Manusia, Tommy Thompson, menggelar ubat sebagai "terobosan" dan "gelombang masa depan." Kemudian pengarah Institut Kanser Kebangsaan, Richard Klausner, menggambarkannya sebagai "gambaran masa depan rawatan kanser."
Hari ini, Suzan McNamara akan bersetuju bahawa masa depan adalah baik. Apabila dia pertama kali pergi ke Portland pada tahun 2000 untuk mengambil bahagian dalam kajian Gleevec, dia teringat, "Saya pergi ke sana dengan separuh rambut saya, dan anorexic, dan tidak dapat menaiki tangga. Dan saya kembali dalam satu setengah bulan lebih 20 pound lebih berat dan penuh dengan kehidupan. "Langkah seterusnya adalah menghadiri McGill University, terapi leukemia belajar dan memperoleh PhD dalam perubatan eksperimen. Sekarang 44, dia tinggal di Montreal dan bekerja di Ottawa untuk Health Canada, sebuah agensi persekutuan. Masih di Gleevec, dia berjalan beberapa batu beberapa kali seminggu. "Saya akan lebih banyak jika saya tidak begitu malas, " katanya. Pada Januari 2010, dia mempersembahkan teman lelakinya yang lama, Derek Tahamont, di Hawaii. "Dia berdiri di hadapan saya melalui seluruh penyakit dan segala-galanya, " katanya. "Kami membuat keputusan untuk melayari pesawat dan berkahwin di pantai, hanya kami berdua. Itu sempurna. "
Gleevec telah menggalakkan orang ramai untuk berfikir bahawa kanser tidak selalu menjadi penyerang maut yang mesti dihapuskan tetapi penyakit kronik yang boleh diurus, seperti diabetes. Dalam kajian susulan yang diketuai oleh Druker, kira-kira 90 peratus pesakit CML yang baru didiagnosis yang mula mengambil Gleevec telah bertahan lima tahun. "Saya memberitahu pesakit betapa optimis saya mengenai masa depan mereka, " kata Druker. "Kami memproyeksikan Gleevec bahawa kelangsungan hidup purata akan menjadi 30 tahun. Seseorang yang didiagnosis pada usia 60 tahun boleh hidup hingga 90 tahun, dan mati dari sesuatu yang lain. "
Kembali apabila LaDonna Lopossa berusia 60 tahun, dia teringat, Druker berkata dia akan menjaga dia hidup sehingga dia berusia 70 tahun. Kemudian dia mencapai kejayaan itu. "Maksud saya ketika saya berumur 70 tahun, " katanya bercanda kepadanya.
LaDonna, sekarang 71, dan George, 68, tinggal di Battle Ground, Washington, sebuah bandar luar bandar 24 kilometer di utara OHSU, di mana LaDonna kekal di bawah penjagaan Druker. The Lopossas tinggal di sebuah banglo di kompleks perumahan warga tua yang bersubsidi negeri di seberang jalan dari sebuah keluarga yang membuat ayam di halaman dan membolehkan George tumbuh herba. Iklan majalah berbingkai untuk Gleevec yang memaparkan LaDonna menggantung di dinding ruang tamu. Dua potret rahmat Kristus dinding bilik makan. George, yang dengan cepat mengatakan bahawa dia bukan agama - "tiada siapa yang tahu apa yang kelihatannya Yesus, " dia memandang ikonografi LaDonna-mempunyai gua sendiri, di mana dia menonton "Keluarga Guy."
LaDonna sukarelawan di Bank Makanan Komuniti North County di jalanan, di gereja Mormon yang dimilikinya dan, melalui telefon, dia menasihati orang yang baru didiagnosis dengan CML untuk Leukemia dan Masyarakat Lymphoma. Salah satu cabaran terbesar pada hari ini, katanya, adalah pesakit meyakinkan untuk terus mengambil Gleevec; mereka tidak mengalami tanda-tanda CML yang penuh dan beberapa orang mendapati kesan sampingan dadah yang menjengkelkan.
Gleevec mengadakan CML LaDonna di teluk selama tujuh tahun, di mana penyakitnya menjadi tahan terhadap dadah. Mujurlah, saintis perubatan dan syarikat ubat-ubatan telah membangunkan dua ubat CML baru, masing-masing melumpuhkan enzim BCR-ABL dengan cara yang berbeza dan memberi pampasan bagi jenis perlawanan Gleevec. Sprycel tidak membantu LaDonna, tetapi Tasigna tidak-selama dua tahun. Kini dia berada di dadah CML yang keempat yang disasarkan, bosutinib, yang masih eksperimen. "Leukemia beliau adalah yang terbaik dikawal sejak saya telah menjaga dia dalam 11 tahun yang lalu, " kata Druker.
Onkologi peribadi
Duduk di meja persidangan kecil di pejabat sudut kecilnya di Marquam Hill, Druker berkata dia masih belajar CML, dengan harapan dapat memahami bagaimana untuk menghapuskan sel stem mutant terakhir, dan dia juga cuba memohon "paradigma Gleevec" untuk leukemia lain. Jersi basikal berwarna kuning terang yang dipakai dan ditandatangani oleh juara Tour de France dan mangsa kanser Lance Armstrong yang digantung di dinding. Ia adalah hari yang jelas dan tongkat ais krim vanila besar Gunung St. Helens kelihatan dari tingkap yang menghadap ke utara dan buku cerita segi tiga putih Gunung Hood dapat dilihat melalui tingkap yang menghadap ke timur. Lelaki yang tidak mempunyai hak untuk menjadi pembantu profesor Harvard kini adalah pengarah Institut Knight Cancer dari OHSU, yang dinamakan Phil Knight, pengasas Nike dan seorang penduduk Portland, dan isterinya, Penny, yang pada 2008 berjanji $ 100 juta ke kemudahan itu. "Brian Druker tidak begitu genius dan berwawasan, " kata Phil Knight pada masa itu.
Kepujian telah disumbangkan, termasuk hadiah AS di atas bidang, Anugerah Penyelidikan Perubatan Klinik Lasker-DeBakey, yang Druker berkongsi pada tahun 2009 dengan Lydon dan Sawyers. Daripada banyak penampilannya di media berita, tiada siapa yang akan mengubah hidupnya lebih daripada satu cerita tentangnya di People, "The Miracle Worker, " yang diterbitkan pada bulan Februari 2001. Majalah itu telah menghantar seorang wartawan bernama Alexandra Hardy untuk mewawancarai doktor pembunuh naga di hospital di awan. Kedua-dua mereka berkahwin pada tahun 2002 dan merupakan ibu bapa kepada Holden, Julia dan Claire. Kata Druker: "Saya mempunyai kebolehan sekarang untuk memberi tumpuan kepada keluarga sebagai keutamaan. Saya tidak dapat melakukannya 10 atau 15 tahun yang lalu. "
Kepada beberapa pemerhati, dongeng Gleevec tidak lama lagi kehilangan kilauannya. "'Wonder Drug' untuk Leukemia Menghadapi Kemunculan, " Wall Street Journal melaporkan pada tahun 2002 apabila sesetengah pesakit menjadi tahan terhadap dadah atau tidak dapat bertahan. Juga, nampaknya para penyelidik lambat untuk menghasilkan ubat lain yang disasarkan untuk menjinakkan kanser lain, memanggil janji strategi itu dipersoalkan. Seorang wartawan Time blogged pada tahun 2006 bahawa Gleevec adalah "dadah Cinderella" -a selipar kaca yang sesuai dengan calon tunggal. Sawyers berkata dia bosan dengan para penyelidik yang mengatakan Gleevec adalah satu kali, satu pukulan bertuah.
Kos ubat telah menjadi kontroversi sejak Hari 1. Bekalan setahun di Amerika Syarikat kini berjalan sekitar $ 50, 000, atau sekitar $ 140 setiap pil sehari. Itulah dua kali kos asal, yang Vasella mempertahankan sebagai "tinggi" tetapi juga "adil, " kerana dadah itu memberikan pesakit kualiti hidup yang baik dan pendapatan syarikat itu menunduk penyelidikan ke atas ubat lain. (Ditanya mengenai sebab kenaikan harga, seorang jurucakap Novartis enggan mengulas.) Dalam apa jua keadaan, ubat yang Novartis terperanjat untuk membangun kerana pasaran terlalu kecil kini menjadi blockbuster. Pada tahun 2010, Gleevec menjana $ 4.3 bilion dalam jualan di seluruh dunia - dadah kedua tertinggi dalam syarikat itu. Yang pasti, Novartis telah menyediakan ubat percuma atau diskaun kepada pesakit berpendapatan rendah. Pada tahun 2010, syarikat itu membantu kira-kira 5, 000 pesakit Amerika Syarikat dengan menyumbang kepada mereka $ 130 juta Gleevec dan Tasigna, juga ubat Novartis.
Tetapi pesakit, doktor dan lain-lain telah lama mengeluh tentang harga Gleevec. Dalam bukunya 2004, Kebenaran Mengenai Syarikat Dadah, Marcia Angell, bekas editor New England Journal of Medicine, mencadangkan Novartis adalah "gouging" pesakit di Gleevec. Baru-baru ini, doktor telah melaporkan bahawa pesakit berhenti mengambil Gleevec kerana mereka tidak mampu, walaupun program bantuan syarikat.
Druker, yang mengatakan bahawa makmalnya telah menerima pendanaan penyelidikan Novartis tetapi dia atau OHSU tidak pernah memperoleh royalti Gleevec, mengecewakan kosnya. "Ia sepatutnya menjadi harga yang berpatutan, yang akan berada dalam lingkungan $ 6, 000 hingga $ 8, 000 setahun, " katanya kepada saya. "Syarikat itu masih mempunyai banyak keuntungan." Dia melanjutkan, "Banyak ubat kanser kini berharga dengan harga yang tinggi. Sebagai industri penjagaan kesihatan, kita perlu menangani dan menangani perkara itu. "
Akan ada banyak perkara yang perlu dihadapi: nampaknya Gleevec bukan sekadar pukulan bertuah. Hanya fakta bahawa saintis dengan cepat merancang ubat-ubatan baru untuk menghadapi rintangan Gleevec menunjukkan mereka semakin tahu apa yang mereka lakukan, kata Sawyers, kini di Pusat Kanser Memorial Sloan-Kettering. Beliau mengetuai kumpulan yang pertama yang menerangkan perlawanan dan terlibat dalam pembangunan Sprycel. "Mengapa saya begitu optimis?" Katanya. "Kami tahu musuh dan kami tahu bagaimana untuk mengalahkannya."
Malah, beberapa terapi kanser yang ditaja enzim memenangi kelulusan FDA di bangun Gleevec, termasuk ubat-ubatan terhadap bentuk kanser paru-paru dan kanser pankreas. Dan para penyelidik mengatakan bahawa mereka merasa sedih dengan rawatan sepanjang ujian klinikal. Sesetengah pesakit melanoma yang penyakitnya disebabkan oleh mutasi genetik yang diketahui nampaknya sangat bermanfaat daripada ubat eksperimen yang dipanggil PLX4032. Sawyers sedang mengkaji bentuk kanser prostat yang dirangsang oleh reseptor hormon mutan, dan dia berkata ujian klinikal ubat (dipanggil MDV3100) yang disasarkan terhadapnya adalah "menarik." Satu analisis farmaseutikal industri menganggarkan bahawa syarikat-syarikat dadah sedang membangun dan menguji hampir 300 terapi terapi kanser molekular à la Gleevec.
Arul Chinnaiyan, ahli patologi penyelidikan yang pakar dalam kanser di Sekolah Perubatan Universiti Michigan, di Ann Arbor, adalah terang tentang pengaruh Gleevec. "Kami cuba untuk francais kejayaannya, " katanya mengenai percubaannya untuk menerapkan pendekatan terapi yang disasarkan kepada tumor pepejal, yang lebih kompleks daripada CML. Setiap jenis tumor pepejal mungkin didorong oleh pelbagai enzim eritem dan struktur reseptor-protein yang menghantar mesej kimia-dan pelbagai mutasi mungkin berbeza-beza setiap orang. Chinnaiyan sendiri telah menemui dua fusions gen mutan berbeza yang sama dengan BCR-ABL yang kelihatannya memacu banyak kanser prostat. "Pemikiran ini jika kita tahu ini adalah lesi molekul, kita akan dapat memadankan dadah atau gabungan ubat-ubatan dengan sewajarnya, " kata Chinnaiyan.
Saya mendapat gambaran tentang apa yang dia panggil "onkologi peribadi" suatu hari di sebuah pub minuman di Ann Arbor. Di sebalik meja kayu serak yang memakan cheeseburger bacon dan menghirup ale adalah Jerry Mayfield, 62, bekas pasukan Amerika Louisiana. Diagnosis dengan CML pada tahun 1999, Mayfield diberitahu pada masa itu oleh ahli hematologi bahawa dia mempunyai dua hingga tiga tahun untuk hidup. Mayfield bertanya sama ada terdapat ubat eksperimen untuk dipertimbangkan. Doktor berkata tidak. Mayfield memeriksa Internet, mengetahui mengenai STI571 dan, setelah mengajar pengaturcaraan komputer semasa mengendalikan meja malam di ibu pejabat polis di Monroe, mencipta laman web, newcmldrug.com, untuk memberitahu pesakit lain. Sekiranya dia mendengar daripada doktor kampungnya, Mayfield berkata, "tanpa persoalan saya tidak akan berada di sini hari ini."
Dia masih menjalankan laman webnya, dan hari ini tinggal di Bloomington, Illinois. Dia berada di Ann Arbor untuk melihat Talpaz, yang telah bekerjasama dalam ujian klinikal awal Gleevec di Houston tetapi telah berpindah ke University of Michigan. Beliau telah mengurus Mayfield lebih dari satu dekad, mengurus terapi sasaran berturut-turut sebagai Mayfield menjadi tahan atau tidak dapat lagi mentolerir mereka: Gleevec, Sprycel, Tasigna, bosutinib dan sekarang ponatinib, namun satu lagi perlombongan dadah CML eksperimen eksperimen melalui klinikal percubaan.
Mayfield adalah "budak poster untuk terapi CML, " kata Talpaz kepada saya. "Dia sangat baik."
Melalui muzik pub yang terkenal itu, Mayfield berkata mengenai gen BCR-ABLnya, "Saya mempunyai mutasi G250E - mempunyai mutasi G250E - itulah sebabnya saya menjadi tahan terhadap Gleevec."
Kenyataannya terdengar seperti sesuatu dari mesin masa yang diprogramkan untuk beberapa tahun atau beberapa dekad dari sekarang, apabila orang-orang akan secara tidak langsung bercakap mengenai mutasi genetik mereka yang mematikan dan ubat-ubatan yang membekukan mereka. Ia adalah imej Druker sering menyamar. "Di masa depan yang tidak terlalu jauh, " tulisnya ketika menerima Anugerah Lasker-DeBakey, "para doktor akan dapat secara menyeluruh menganalisis tumor individu untuk kecacatan molekul dan memadankan setiap orang dengan terapi yang spesifik dan berkesan yang akan menghasilkan respons yang tahan lama dengan ketoksikan minimum. "
Mayfield tidak pernah dirawat oleh Druker tetapi telah berunding dengannya. "Saya duduk di pejabat onkologi tempatan saya sehari sepuluh tahun yang lalu, dan telefon bimbit saya berbunyi, " kata Mayfield. "Ia adalah Dr. Druker. Saya akan menghantarnya e-mel. Saya terkejut. Saya memberitahu ahli onkologi saya, 'Tidak sopan menjawab panggilan ini tetapi ini adalah wira saya.' Dia seorang yang baik dan lembut dan berdedikasi, bukan sekurang-kurangnya sedikit sombong. Dia telah menyelamatkan begitu banyak nyawa. Semua orang di negara ini perlu tahu namanya. Dia adalah jenis idola kita patut, bukannya bintang sukan. "
Laman web Mayfield mempunyai "album penghargaan" yang dikhususkan untuk Druker, dipenuhi dengan penghargaan daripada pesakit CML. Syot kilat selepas gambar menunjukkan orang tersenyum dalam cahaya matahari mendung-terang, menanam pokok, minum sampanye-orang yang merasa berpindah untuk mengatakan bahawa mereka berhutang kepadanya, dengan baik, semuanya . Mereka mengemukakan berpuluh-puluh puisi dan limericks, seperti ini oleh pesakit bernama Jane Graham:
Pernah ada seorang doktor bernama Brian
Pada penyelidikannya kita semua bergantung pada '
Dia tahu kita sakit,
Jadi dia menjadikan kami pil,
Dan sekarang kita tidak akan mengamalkan '.'
Berbeza dengan Harapan
Druker bertemu dengan LaDonna Lopossa di bilik pemeriksaan di mana dia melihat pesakit belajar setiap hari Khamis. George, yang mengatakan bahawa LaDonna mempunyai "kualiti Molly Brown yang tidak dapat dilepaskan", telah menghancurkannya dari Battle Ground untuk pemeriksaannya. Dia duduk di kerusi manakala Druker, memakai saman biru gelap yang longgar, bersandar di tepi meja pemeriksaan. "Saya tidak akan berada di sini tanpa anda, " kata LaDonna (mungkin untuk faedah saya).
"Nah, awak ada di sini, " kata Druker. "Awak baik awak."
"Saya suka, menari-di-jalan dengan baik."
"Hebat. Ada apa apa masalah?"
"Tidak. Saya hanya mengalami ruam. "
"Bilakah mulanya?"
"Sekitar sepuluh minggu yang lalu."
Dia bertanya tentang ruam, dan kemudian saya akan keluar dari bilik supaya dia dapat menelitinya.
"Anda masih bekerja di bank makanan?" Katanya.
"Saya melakukan satu hari seminggu."
"Bagaimana keadaannya?"
"Hebat."
"Bagaimana tenaga awak?"
"Tenaga saya rendah. Tetapi otak saya aktif. "
"Anda hanya melakukan spektakuler, leukemia-bijak."
"Saya tahu. Saya boleh merasakannya. "
"Apa lagi? Soalan untuk saya? "
"Saya akan pergi hari esok."
"Untuk?"
"San Diego dan Knott's Berry Farm dengan semua cucu-cucu saya." Dia mengemaskini kemajuan mereka, dan Druker membaca usia mereka, seolah-olah untuk memastikan bahawa dia mempunyai fakta-fakta yang betul. Apabila dia membincangkan saintis pada persidangan profesional, dia sering menunjukkan gambar-gambar LaDonna dan cucunya. Bertentangan dengan semua jangkaan, dia berkata, dia akan mengawasi cucunya cucunya.
"Saya mempunyai kehidupan yang begitu indah, " kata LaDonna, merobek. "Dan saya tidak mahu. Saya memberitahu doktor saya, 'Jangan buat lagi saya.' "
Mengawal matanya dengan tisu, dia menyebut lawatan pertama beliau ke klinik, pada tahun 2000, ketika dia nyaris tidak melakukannya melalui pintu. "Itu sudah lama dahulu, " katanya kepada sesiapa.
Kemudian, kepada Druker, dia berkata, "Tetapi ia sudah lenyap, bukan?"
"Bukankah itu?" Katanya.
Terence Monmaney menulis untuk Smithsonian pada tahun 1985. Dia adalah editor eksekutif. Robbie McClaran, berpangkalan di Portland, mengambil gambar kampungnya yang diterima pakai untuk isu November 2010.
LaDonna Lapossa menyerang tempat pemakamannya pada tahun 2000. (Courtesy Ladonna Lapossa) 
"Kami hanya melihat permulaan pesakit yang sesuai dengan ubat yang betul dan melihat peningkatan pesat, " kata Dr Brian Druker. (Robbie McClaran) 
Diagnosis dengan leukemia pada tahun 1999, Jerry Mayfield, di rumahnya di Bloomington, Illinois, diberitahu dia mempunyai dua hingga tiga tahun untuk hidup. "Saya berharap dapat melihat alaf, " kata bekas pasukan negara, yang membuat laman web mengenai terapi baru yang dimulakannya. (Tim Klein) 
Ganas dengan leukemia, Suzan McNamara mula mengambil dadah Gleevec pada tahun 2000. Sepuluh tahun kemudian, dia telah berkahwin di Hawaii. (Courtesy Suzan McNamara) 
"Ini adalah masa yang sangat menarik dalam penyelidikan kanser, " kata Arul Chinnaiyan (di sini, di makmal Universiti Michigan) yang diilhami oleh kejayaan Gleevec. "Saya sangat optimistik teknologi adalah titik di mana kita boleh mencari asal genetik kanser yang berbeza." (Fabrizio Costantini / Aurora Select) 
"Apabila anda hampir mati, anda akan mendapat perspektif yang berbeza mengenai kehidupan, " kata Lopossa, di rumahnya bersama suaminya, George. "Anda mempunyai penghargaan lebih banyak untuk apa yang kami ada." (Robbie McClaran) 
Apa yang Menyebabkan Kanser Darah Mati Pengeluaran Sel dalam sumsum tulang, sel stem menghasilkan oksigen yang membawa oksigen, sementara yang lain membuat sel putih, atau leukosit, yang kebanyakannya menyembuhkan kecederaan dan melawan jangkitan. Nenek luka yang dijangkiti teruk putih sebahagian besarnya oleh leukosit. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
Kromosom Secara Tidak Salib Laluan CML timbul apabila sel stem errs semasa pembahagian. Daripada 23 pasangan kromosom yang ditiru dengan tepat, bit kromosom No. 9 dan No. 22 berubah tempat, menghasilkan kromosom Philadelphia yang menyimpang yang mengandungi gen mutan. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
A Drug That Strikes the Target br> Gen mutant mengeluarkan enzim renegade dengan nama yang sama, BCR-ABL. Ia memecut pembahagian sel darah putih, atau leukemia. (Ilustrasi untuk Smithsonian ) 
A Drug That Strikes the Target br> Gleevec ubat CML menghalang enzim fesyen lock-and-key di dalam sel, memulihkan pertumbuhan sel putih yang normal. (Ilustrasi untuk Smithsonian )
