"Bakteria tahan dadah mewakili salah satu ancaman terbesar kepada spesies kami, " kata ahli etnobotanis Mark Plotkin, presiden Pasukan Pemuliharaan Amazon, yang bekerja dengan orang di rantau Amazon untuk memelihara hutan dan kebudayaan. Coauthor Michael Shnayerson, editor penyumbang di Vanity Fair, bersetuju. "Orang tidak tahu apa bahaya bakteria menanti mereka ketika mereka pergi ke hospital, " katanya. Dalam buku baru Killers Within: The Deadly Rise of Bacteria-Resistant Drug, Shnayerson and Plotkin melaporkan bukti penyelidik perubatan bahawa jumlah bakteria yang menyebabkan penyakit yang mampu menangkis antibiotik yang paling sering diresmikan telah meningkat dengan ketara. Kita hidup dalam "era baru suram" superbugs, kata pengarang, yang menyebut kajian saintifik mencadangkan bahawa kita hanya menyalahkan diri kita sendiri. Doktor yang menetapkan antibiotik apabila ubat-ubatan tidak diperlukan, pesakit yang tidak melengkapkan rawatan antibiotik, dan peternak yang terlalu sering menggunakan antibiotik untuk merangsang pertumbuhan ternakan semuanya telah menyumbang kepada perkembangan bakteria bakteria yang lebih keras-sebuah dunia mikrob yang bertindak sebagai pepatah lama bahawa apa yang tidak membunuh anda menjadikan anda lebih kuat. Tol sangat besar. Pakar-pakar kesihatan awam menganggarkan bahawa jangkitan bakteria tahan antibiotik membunuh 40, 000 orang Amerika setiap tahun. Killers Dalam usaha menonjolkan usaha oleh pakar untuk membendung masalah dan untuk membangunkan ubat-ubatan antimikrob baru. Dalam petikan yang berikut, para saintis menyelidik bahan-bahan semulajadi yang kuat bahawa sesetengah haiwan mengeluarkan rahsia untuk melawan jangkitan-bahan yang mungkin membawa kepada antibiotik masa depan.
Kali pertama dia mengetuk naga, pada bulan November 1995, Terry Fredeking terkejut. Sukar untuk terbang ke Indonesia, berurusan dengan birokrat Indonesia yang terkenal, berani panas yang panas, dan cari pemilik bot tempatan yang sanggup memancing ahli biologi dan dua rakan sekerja ke pulau Komodo yang jarang dihuni. Lebih buruk lagi, lebih teruk lagi, untuk berbaring menunggu, terbenam dengan peluh, kerana kadal terbesar di dunia muncul dari hutan dalam suasana lapar. Kali pertama, Fredeking menyaksikan seekor naga Komodo menyerang seekor kambing. Komodo adalah sekurang-kurangnya lapan kaki dan beratnya melebihi 200 paun. Ia kelihatan seperti dinosaur, pemikiran Fredeking, ia benar-benar berlaku. Ia adalah hampir semua skala, dengan mulut besar besar, gigi melengkung. Satu saat ia sedang menunggu, semua tetapi tidak kelihatan. Seterusnya, ia merobek perut kambing yang ketakutan dengan satu gigitan. Seperti yang dilakukannya, air liur tebal menetes dari mulut naga, bercampur dengan darah dan keberanian kambing. Ah, ya, air liur itu, fikir Fredeking ketika dia dan rakan-rakannya maju dari semak-semak, dengan kuat memegang tongkat bertali lama. Air liur adalah mengapa mereka berada di sini.
Dengan nasib, naga yang likat, mengejutkan drool akan mengandungi antibiotik semulajadi yang dalam bentuk yang disintesis boleh melawan Staphylococcus aureus yang tahan multidrug, yang menyebabkan kadang-kadang keracunan darah yang fatal dan patogen lain bakteria. Setidak-tidaknya, Fredeking, Indiana Jones, yang bergaya dan bergaya, dari Hurst, Texas, akan mempunyai pengembaraan hidupnya dan mungkin menyumbang kepada bidang baru peptida haiwan yang menarik. Ia pasti mengalahkan mengumpul kelelawar di Mexico dan menuai lintah raksasa Amazon di Guiana Perancis.
Pendekatan terbaru ini untuk penemuan antibiotik dikesan secara besar-besaran ke sebuah makmal yang diarahkan di Institut Kesihatan Nasional. Pada hari pertama musim panas yang harum pada bulan Jun 1986, seorang saintis MD dan saintis penyelidikan bernama Michael Zasloff telah melihat sesuatu yang jelas mengenai katak cakar Afrika. Sebagai ketua genetik manusia di cawangan NIH, Zasloff sedang mengkaji telur katak untuk melihat apa yang dapat mereka ajarkan kepadanya tentang aliran maklumat genetik dari nukleus sel ke sitoplasma. Dia akan menyuntik gen ke dalam telur, kemudian lihat apa yang berlaku. Katak hanya berlaku untuk telur yang besar dan baik untuk tujuan ini; biologi mereka sendiri tidak relevan dengan karyanya.
Beberapa saintis makmal membunuh katak selepas memotong mereka terbuka untuk mengeluarkan telur mereka. Bukan Zasloff. Dia akan menjahit mereka dengan kasar-dia seorang ahli pediatrik, bukan seorang pakar bedah-dan apabila cukup mereka terkumpul dalam tangki keruh di makmalnya, dia akan diam-diam membawa mereka ke aliran berdekatan dan membiarkan mereka pergi. Pada hari ini, Zasloff menyedari bahawa tangki itu kelihatan mempunyai "sesuatu yang buruk" di dalamnya, kerana beberapa katak telah mati semalaman dan telah memusnahkan. Tetapi beberapa katak yang dikendalikannya, sutured dan dibuang ke dalam tangki kelihatan baik-baik saja. Mengapa itu? Sudah tentu jahitan katak tidak cukup ketat untuk menghalang bakteria dan mikrob lain daripada menyusup darah mereka. Namun tiada jangkitan berlaku. Tiada keradangan, sama ada.
Ini kerana, ketika Zasloff meletakkannya kemudian, "eureka" nya, kerana walaupun dia bertanya pada dirinya sendiri, dia meneliti jawapannya: katak yang masih hidup telah menghasilkan beberapa bahan yang memberi mereka perlindungan antibiotik semulajadi. (Zasloff tidak pernah tahu kenapa katak mati tidak melakukan perkara yang sama, tetapi dia mengesyaki bahawa sistem imun mereka terlalu terkompromi untuk membantu menyelamatkan mereka.) Tidak mungkin suspek muncul di bawah mikroskop, jadi Zasloff mula menggali sampel kulit katak dan mengasingkan unsur-unsurnya. Selepas dua bulan, dia masih tidak dapat melihat apa yang berlaku selepas itu. Walau bagaimanapun, dia dapat mengenalinya dengan aktivitinya. Dia berurusan dengan dua jenis asid amino pendek yang dikenali sebagai protein seperti peptida, tetapi lebih kecil. Para saintis tahu bahawa peptida mengambil bahagian dalam banyak fungsi metabolik organisma hidup, sama seperti hormon atau sebatian lain. Mereka tidak tahu apa yang Zasloff baru sedar: bahawa beberapa peptida dalam katak bekerja sebagai antibiotik. Zasloff menamakan mereka magainin -perkataan Ibrani untuk "perisai" -dan berteori bahawa mereka mungkin membawa kepada kelas baru penggunaan antibiotik manusia. Jadi menjanjikan adalah penemuan Zasloff bahawa apabila diterbitkan satu tahun kemudian, New York Times menumpukan editorial kepadanya, membandingkan Zasloff dengan Alexander Fleming, penemuan British terhadap ciri-ciri antibiotik kulat yang disebut Pencillium . "Jika hanya sebahagian daripada janji makmal mereka dipenuhi, " Times berpendapat mengenai peptidanya, "Dr. Zasloff akan menghasilkan pengganti yang baik untuk penisilin. "
Seperti Fleming, Zasloff telah membuat penemuannya melalui serendipity. Ia adalah cara untuk menjadi pelik. Tidak lama lagi genomik akan mula mengubah penemuan dadah ke dalam carian berkelajuan tinggi, sistematik dengan alat-alat terkini yang menganalisis bakteria DNA-yang sangat antitesis serendipity. Tetapi penargetan gen individu, secara definisi, akan menghasilkan ubat spektrum sempit. Tiada doktor yang mahu bergantung semata-mata terhadap ubat spektrum sempit, terutamanya dalam beberapa jam sebelum budaya pesakit dianalisis di makmal. Selain itu, ubat yang direka untuk memukul satu bakteria gen mungkin akan mencetuskan mutasi sasaran yang berubah-ubah. Semua jenis antibiotik spektrum yang luas juga diperlukan, dan yang terbaik adalah yang paling kurang mungkin dijumpai oleh genomik berbanding dengan detik-detik eureka seperti Fleming dan Zasloff, apabila pendekatan yang berbeza muncul sebagai tiba-tiba dan jelas sebagai pembukaan pintu ke bilik baru. Sehingga kini, hampir semua antibiotik yang mempunyai asas asas didapati dalam bakteria atau kulat tanah. Prospek antibiotik manusia dari zat binatang mencadangkan ruang yang sangat besar.
Dunia telah berubah banyak sejak Fleming telah menerbitkan pemerhatiannya tentang kulat Penicillium, maka pada dasarnya lupa lagi selama lebih dari sedekad. Kini, kapitalis teroka bioteknologi mengimbas jurnal perubatan untuk mencari yang mungkin molekul bilion dolar seterusnya. Zasloff akan mendapati dirinya tersapu dari makmal NIH ke dalam pengerusi sebuah syarikat awam baru dengan wang Wall Street dan harapan Wall Street, para magaininnya mengagumkan sebagai Next New Thing. Hampir $ 100 juta kemudian, dia juga akan menjadi wira tragis kisah berhati-hati mengenai cabaran yang dihadapi oleh seorang maverick dalam membawa antibiotik baru ke pasaran.
Semasa dia memantau tindakan mereka, Zasloff mendapati bahawa peptida yang dipanggil magainin bertindak bukan dengan mensasarkan protein bakteria, kerana hampir semua antibiotik moden lakukan, tetapi dengan menumbuk mereka melalui membran sel bakteria dan membentuk saluran ion yang membiarkan air dan bahan-bahan lain mengalir masuk Ini seterusnya membebaskan bakteria. Ini pecah atau lysing berlaku kerana magainin dipungut secara positif dan bakteria telah mengenakan unsur negatif yang dipanggil fosfolipid pada dinding membran mereka. Peptida yang bermuatan positif di rumah pada membran sel yang dibebankan secara negatif seolah-olah menindikkan shell perisai.
Mekanisme menumbuk dinding menunjukkan bahawa peptida mungkin berguna terutama terhadap bakteria tahan. Protein yang disasarkan oleh hampir semua antibiotik sedia ada boleh diubah atau diganti. Untuk bakteria untuk mengubah keseluruhan membrannya akan menjadi lebih besar daripada perintah magnitud. Nampaknya mustahil. Dan sejauh Zasloff dapat melihat, peptida hanya ditarik ke dinding sel bakteria - tidak pernah, dalam vitro sekurang-kurangnya, membran sel manusia biasa. Yang menjadikan mereka antibiotik yang sempurna.
Seorang lagi saintis NIH mungkin telah menerbitkan penemuannya, seperti yang dilakukan oleh Zasloff, dan kembali bermain-main dalam makmalnya dengan cabaran intelektual seterusnya. Tetapi sebagai seorang pakar pediatrik, mengingatkan bayi dengan fibrosis sista, Zasloff mahu melihat peptida berubah menjadi ubat-ubatan segera . Langkah pertama ialah memanggil Pentadbiran Makanan dan Dadah. "Saya dari NIH dan saya baru membuat penemuan yang akan diterbitkan, " katanya kepada birokrat yang beliau capai. "Bolehkah saya mendapatkan seseorang dari FDA untuk membantu saya melakukan apa yang perlu saya lakukan untuk menjadikannya sebagai dadah?" FDA tidak mempunyai sistem, ternyata, untuk membantu penyelidik kerajaan mengembangkan dadah sambil mengekalkan pekerjaan kerajaan mereka. Juga tidak ada garis panduan seperti itu. (Tidak lama selepas itu, agensi itu akan membolehkan para penyelidik untuk keuntungan dengan cara yang sederhana dari pemindahan teknologi, tetapi industri bioteknologi yang sedang berkembang akan diisi dengan pelarian NIH yang menginginkan bahagian yang lebih besar dari hasil penemuan mereka.) Zasloff berisiko dipecat atau didakwa, dia ditemui, hanya untuk menelefon panggilan yang mula dituangkan selepas artikelnya diterbitkan. Jika dia bercakap dengan Merck, dia boleh didakwa oleh Bristol-Myers, kerana dia seorang pegawai kerajaan yang bertanggungjawab untuk tidak memihak kepada syarikat lain.
Satu panggilan daripada kapitalis teroka Wally Steinberg memutuskan masa depannya. Steinberg menawarkan Zasloff satu perjanjian yang membolehkannya membantu dengan permulaan yang akan dipanggil Magainin untuk mengajar, dan terus berlatih sebagai ahli pediatrik. Secara ringkas, Zasloff menjadi profesor genetik dan pediatrik, di sebuah kerusi yang dikurniakan, di University of Pennsylvania, dan ketua genetik manusia di Hospital Kanak-kanak Philadelphia. Bagi Magainin, yang ditubuhkan di luar Philadelphia di sebuah taman korporat bekas bandar raya Plymouth Meeting, beliau bekerja sebagai perunding sambilan.
Ia sepatutnya menjadi persediaan yang ideal, kehidupan impian dijamin untuk membuat mana-mana penyelidik perubatan yang sakit dengan iri hati. Tetapi sementara Zasloff berpendapat dia boleh bekerja di peptida di makmal hospitalnya dan menyerahkan hasilnya kepada Magainin, para pengarah hospital itu tidak menyangka. Kerja yang dibiayai oleh hospital, mereka mengisytiharkan, harus tetap menjadi harta intelek hospital. Apabila universiti itu, yang ketiga dalam kerjaya baru Zasloff, mula melobi untuk bahagian sendiri hasilnya, Zasloff berhenti. Heartsick, beliau meletak jawatan sebagai pengarah di hospital, dan memberikan kembali kerusi yang dikurniakan ke universiti. Sehingga tahun 1992, dia akan berjudi sepanjang Magainin.
Memandangkan peptida seolah-olah bekerja terhadap hampir apa-apa, Zasloff dan rakan-rakannya mengimbas pasaran untuk keadaan yang dirawat oleh hanya satu ubat: kurang persaingan, lebih banyak peluang. Mereka menetap di impetigo, jangkitan kulit ringan yang dicirikan oleh lesi seperti rash, dan disebabkan oleh bakteria kulit, biasanya streptococci atau S. aureus. Jika peptida berfungsi dengan baik atau lebih baik daripada Bactroban, rawatan sedia ada, mereka akan diluluskan. Dari sana, Magainin boleh pergi ke ujian peptida terhadap jangkitan topikal yang lebih serius, mempunyai beberapa produk membuat keuntungan di pasaran, dan seterusnya menyesuaikan diri dengan jangkitan saluran darah yang serius.
Peptida melayari fasa satu ujian: digunakan untuk kulit manusia yang sihat, mereka tidak membahayakan. Dalam fasa dua, mereka seolah-olah menghasilkan hasil yang baik pada 45 orang yang sebenarnya mempunyai impetigo. Percubaan Bactroban telah melibatkan plasebo: sabun dan air yang mudah. Magainin mengikutinya. Tetapi apabila keputusan tiga fasa ujian dikumpulkan pada pertengahan 1993, Zasloff terkejut. Walaupun peptida telah dilakukan dan juga Bactroban, produk tidak dilakukan serta sabun dan air! Bagaimanakah, bagaimanakah Bactroban memenangi kelulusan di tempat pertama? Zasloff tidak pernah belajar. FDA hanya mengumumkan bahawa peptida telah gagal melakukan lebih baik daripada Bactroban. Bermalam, saham Magainin menjunam dari $ 18 hingga $ 3 satu saham. Apabila Magainin terperanjat di ambang keruntuhan, Zasloff mengeluarkan arnab dari topinya. Atau sebaliknya, ikan hiu dogfish.
Menjelang tahun 1993, yang diilhamkan oleh kertas asal zasloff, puluhan saintis lain telah pergi mencari peptida pada haiwan lain. Mereka akan menemui mereka di mana-mana sahaja mereka melihat-70 peptida antibiotik yang berbeza-beza dalam segala-galanya dari serangga ke lembu ke komodo. Yang menarik, makhluk yang berbeza menyamar peptida dari pelbagai jenis sel. Banyak serangga membuatnya dalam sel darah putih mereka. Dalam ketam kuda, mereka muncul dalam unsur darah yang disebut platelet. Dalam katak, seperti yang ditentukan oleh Zasloff, mereka muncul dalam sebahagian daripada sistem saraf yang disebut kelenjar granular: katak mengosongkan kelenjar-kelenjar ini, Zasloff mendapati, ketika binatang itu tertekan, atau ketika kulit koyak. Bagi manusia, mereka bertukar menjadi peptida sendiri: dalam sel darah putih, di dalam usus dan, terutamanya untuk bayi fibrosis kistik, di sel-sel tertentu saluran nafas yang disebut epitelium bersisik. Mungkin, fikir Zasloff, beberapa peptida haiwan lain akan membuat antibiotik yang lebih kuat daripada orang katak cakar Afrika yang cukup kuat untuk membawa pelabur bergegas kembali ke Magainin.
Pada suatu hari, Zasloff memberi ceramah beliau tentang peptida kepada sekumpulan saintis di Makmal Biologi Marin di Gunung Desert, Maine. John Forrest, seorang profesor di sekolah perubatan YaleUniversity, mengangkat tangannya untuk mengatakan bahawa dia telah menghabiskan 19 musim panas yang mempelajari hiu dogfish, dan, oleh Tuhan, jika katak cakar Afrika mempunyai peptida, maka mesti yu. Jerung itu telah lama menjadi model haiwan eksperimen Forrest, kerana katak itu adalah Zasloff. Kecil dan kuat, jerung itu mempunyai sel-sel yang mudah, mudah dan organ-organ yang memudahkan untuk dipelajari. Paling penting, apabila Forrest beroperasi pada jerung dogfish, dia boleh menjahitnya dan melemparkannya semula ke dalam tangki air kotor, seperti yang dilakukan Zasloff dengan kataknya. Tidak dapat dielakkan, jerung itu sembuh tanpa jangkitan. Zasloff pulang dengan perut ikan hiu yang mengharapkan untuk mencari peptida. Sebaliknya, dia mendapati sejenis steroid baru dengan tindakan anti-bakteria yang lebih kuat-namun satu lagi elemen sistem imun semula jadi. Dia memanggilnya squalamine. "Hei!" Katanya kepada Forrest melalui telefon. "Hantarkan saya lebih banyak perut yu!"
Akhirnya, Zasloff mendapati cara untuk membersihkan pesakit ikan hiu, dan beralih kepada orang ramai, kerana sebuah perikanan komersil yang dipanggil Seatrade di New Hampshire boleh membuat Federal Express dia setengah tan mereka seminggu. Zasloff sendiri akan menggerakkan kotak-kotak besar organ-organ yu yang berbau dalam dari dandang pemunggahan, kemudian mula menyusunnya menjadi penggiling daging gergasi. Proses penyucian melibatkan pemanasan tanah di dalam tong sampah seperti tong sup yang besar, memancarkan sampah yang kaya dengan squalamine dari atas, kemudian menyaring kotoran melalui satu set langkah berteknologi tinggi.
Bersama dengan squalamin, Zasloff mendapati steroid lain dalam gunk yang disucikan. Dia menganggap terdapat lebih daripada 12 jenis dalam semua. Setiap mempunyai kesan antibiotik yang luas, tetapi masing-masing juga menyasarkan jenis sel tertentu di dalam badan yu. Penerbitan penemuan sengketa telah membawa panggilan dari seluruh dunia, dan ini membantu menumpukan kajian Zasloff. Beberapa steroid bekerja sebagai agen antikanser di jerung anjing dan manusia. Satu jenis bahkan menghalang limfosit daripada menjalankan perintah virus AIDS 'untuk membuat lebih banyak virus.
Sesetengah bahawa dia telah menemui cara untuk menyelamatkan syarikatnya, Zasloff menghubungi Anthony Fauci, pengarah Institut Alergi dan Penyakit Berjangkit Nasional di NIH dan oleh itu, pegawai kerajaan AS yang terkemuka terlibat dalam memerangi AIDS. Fauci telah menubuhkan Perjanjian Penyelidikan dan Pembangunan Koperasi, atau CRADA, dengan Magainin, dan Zasloff memulakan suntikan skema ke dalam tikus yang dijangkiti AIDS dan anjing dan monyet. Squalamines bekerja cemerlang-sehingga satu titik. Mereka menghentikan pertumbuhan limfosit, sama seperti mereka dalam eksperimen makmal. Malangnya, sebaik sahaja haiwan terawat terkena skuasy, mereka berhenti makan dan mula menurunkan berat badan.
Selama berbulan-bulan, Zasloff berjuang untuk menyelesaikan dilema itu. Tokoh kesepian yang mengharukan hati jerung, dia menghabiskan masa-masa mencemarkan sampah dan menyuntik steroid ke dalam haiwan makmal yang dijangkiti AIDS. Tiada pendekatan bekerja. Limfosit haiwan tidak lagi berkembang, seperti juga virus AIDS, tetapi haiwan-haiwan itu tidak akan makan. Anthony Fauci berputus asa: prospek menghentikan jangkitan AIDS pesakit ketika dia mati akibat kelaparan jelas tidak boleh diterima. Okay, Zasloff mengumumkan akhirnya, Okay. Semua tidak hilang. "Alam semulajadi yang telah memberikan kita, " katanya kepada rakan-rakannya yang hancur, "adalah penindas selera makan ."
Zasloff mempunyai dua serangan terhadapnya, dan sepanjang penyokongnya bimbang, ia adalah bahagian bawah kesembilan. Tetapi pada pertengahan 1990-an, kenaikan mendadak dalam rintangan di seluruh dunia telah membuang peptida, penemuan yang lain, dalam cahaya yang lebih baik. Peptida masih kelihatan sangat tahan terhadap semua mekanisme baru rintangan yang digunakan oleh bakteria. Tertarik, FDA ditawarkan untuk membiarkan Magainin mencoba peptida sekali lagi, kali ini pada keadaan topikal yang lebih serius daripada impetigo: ulser diabetik yang dijangkiti. Seperti yang diketahui oleh FDA, antibiotik sedia ada yang digunakan terhadap luka-luka kaki yang menyakitkan ini menyebabkan kesan sampingan yang melemahkan bahawa pesakit biasanya berhenti mengambilnya-walaupun lesi, ketika dijangkiti, cenderung menyerang otot dan tulang, dan bahkan menyebabkan pemotongan anggota yang terkena . Kini, selain itu, penentangan terhadap antibiotik ini semakin meningkat. Lebih buruk lagi, yang paling menjanjikan mereka, Trovan, tidak lama lagi akan ditarik dari pasaran kerana menyebabkan keracunan hati. Berikut adalah keperluan sebenar-dan pasaran-peptida yang seolah-olah sempurna untuk dipenuhi.
Kerana pesakit boleh mengalami kemudaratan yang tidak dapat dipulihkan daripada ulser diabetik, FDA memutuskan bahawa tiada plasebo diperlukan. Peptida Zasloff semata-mata perlu dilakukan dengan baik atau lebih baik daripada salah satu komparator, antibiotik yang kuat yang dipanggil ofloxacin, yang tidak datang sebagai salap topikal tetapi dalam bentuk lisan. Magainin melepasi melalui fasa satu percubaan: peptida, seperti yang ditunjukkan dalam percubaan sebelumnya, tidak mendatangkan mudarat kepada kulit orang yang sihat. Untuk mempercepat proses, FDA membiarkan Magainin menggabungkan dua fasa seterusnya. Kira-kira 1, 000 pesakit direkrut dari lebih daripada 50 pusat perubatan di Amerika Syarikat antara tahun 1995 dan 1998. Ini adalah pesakit yang sangat sakit, lesi mereka sangat menyakitkan. Apabila doktor menghirup lesi dengan penyelesaian peptida, kebanyakan pesakit kelihatannya bertambah baik.
Oleh kerana Zasloff mengalahkan keputusan akhir, dia berasa digalakkan, jika tidak optimistik. Peptida topikal tidak cukup mengatasi oral ofloxacin, tetapi mereka juga hampir selesai. Sudah tentu ujian telah menunjukkan bahawa MSI-78, kerana peptida terkini Magainin diketahui, mempunyai spektrum luas dan kuat, tidak menimbulkan ketahanan, dan tidak mempunyai kesan sampingan langsung. Hasilnya cukup kuat untuk Smith-Kline Beecham untuk menandatangani sebagai rakan kongsi. SKB akan memasarkan produk itu sebagai Locilex. Sekarang semua yang diperlukan oleh Magainin adalah kelulusan rasmi oleh panel penasihat FDA.
Panel itu, terdiri daripada tujuh pakar dari pelbagai bidang, bertemu pada 4 Mac 1999, di Silver Spring, Maryland, untuk menghabiskan seluruh hari membahaskan merit Locilex. Zasloff, yang melihat dari penonton 300, berpendapat sesi pagi berjalan lancar, tetapi petang itu adalah cerita yang berbeza.
Mungkin ahli-ahli panel dihidangkan makan tengah hari yang tidak boleh dimakan. Mungkin bilik mesyuarat terlalu panas atau sejuk. Walau apa pun sebabnya, ahli-ahli itu kembali bersemangat. Salah satu dari tujuh mengisytiharkan bahawa menurut pendapatnya-tidak berasas pengalaman klinikal, hanya pada tutorial 30 minit pagi-tidak ada antibiotik diperlukan untuk ulser diabetik yang dijangkiti. "Hanya memotong tisu yang dijangkiti dan buangnya di dalam tong sampah, " katanya. Satu demi satu ahli-ahli bersetuju. Pengerusi panel, Dr. William Craig, secara terang-terangan tidak bersetuju. Walau bagaimanapun, undi adalah 7-5 tidak meluluskan dadah, keputusan yang dipertahankan secara rasmi oleh FDA beberapa bulan kemudian. Perang Salib 13 tahun Michael Zasloff untuk menggunakan peptida terhadap bakteria tahan dadah telah selesai.
Dalam tempoh dua tahun yang akan datang, Zasloff sendiri tertanya-tanya jika peptida haiwan akan bekerja pada orang. Mungkin cara untuk pergi menumpukan perhatian kepada peptida manusia-banyak yang telah dijumpai-dan cuba menguatkan penghalang imuniti semula jadi untuk melawan jangkitan manusia.
Dalam usaha untuk mengekalkan syarikatnya hidup, Zasloff menolak squalamin ke dalam percubaan klinikal sebagai penahan selera. Dia serius. Ia adalah bermain Hail Mary, kerana dia meletakkannya, yang mungkin menyelamatkan hari itu. Tetapi tiada siapa yang seolah-olah percaya dia boleh menariknya.
Pada musim gugur tahun 2000, pengarah Zasloff sendiri hilang kepercayaan. Ahli sains yang penemuannya telah memberi inspirasi kepada syarikat itu yang dibuat sebagai perunding-ditolak, seperti yang diakui Zasloff kemudian-dan arah korporat berubah. Ujian klinikal dengan squalamine sebagai penindas selera makan telah dijalankan: barangan itu kelihatan menjanjikan, ganjil kerana laluan kepada permohonan itu mungkin telah berlaku. Keputusan awal telah menunjukkan squalamin berkesan, juga terhadap kanser paru-paru ovarium dan bukan sel kecil. Tetapi dalam siaran akhbar korporat, tiada lagi sebutan dibuat daripada antibiotik atau peptida. Mulai sekarang, syarikat akan menggunakan genomik untuk mencari sasaran baru dan bahan semula jadi seperti hormon sebagai ubat. Untuk menjadikannya sangat jelas, nama Magainin telah diubah menjadi Genaera.
Dalam momen yang lebih kontemplatifnya, Zasloff mengakui dia telah membuat kesilapan. Tetapi dia tidak menyesal tentang peranannya dalam menubuhkan bidang baru yang berkembang: kira-kira 3, 000 artikel mengenai peptida telah ditulis sejak kertas mani pada 1987, kira-kira 500 peptida telah ditemui. Sistem kekebalan semula jadi kini menjadi sebahagian daripada sains. Dan untuk Zasloff, aspek peptida yang paling menjanjikan masih menjadi potensi mereka terhadap bakteria tahan. Mereka terus bertahan, jika tidak semua, sejarah evolusi. Dalam masa itu, bakteria tidak pernah tahan terhadapnya. Adakah terlalu banyak untuk menunjukkan bahawa mereka membentuk tumit patogen Achilles? Bakteria itu tidak akan tahan kepada peptida? "Mereka mempunyai satu bilion tahun untuk menjauhkan perkara ini, " kata Zasloff, "dan inilah yang kami ada."
Sebagai presiden sistem antibodi, sebuah syarikat bioteknologi berasaskan Texas, Terry Fredeking telah mendedikasikan dirinya untuk mencari peptida dan bahan semulajadi lain dalam haiwan, lebih eksotik yang lebih baik, yang mungkin menyebabkan dadah untuk patogen tahan. Penemuan Michael Zasloff telah membuat karyanya mungkin; salah seorang pelajar bekas Zasloff berada di majikannya. Beberapa contohnya-yang termasuk parasit dari syaitan Tasmania, antara perkara-perkara aneh lain-menunjukkan janji dalam vitro, tetapi Fredeking lapar lebih banyak. Sebenarnya, dia sedikit showboater, tidak sabar-sabar untuk membuat namanya, dengan jenis chutzpah yang membuat saintis makmal meratap tetapi kadang-kadang mendapat perkara yang dilakukan. "Harus ada sesuatu yang lebih besar daripada ini, " katanya satu hari kepada salah seorang perundingnya, George Stewart, profesor parasitologi dan imunologi di University of Texas. "Apa yang boleh kita lakukan seterusnya yang berbahaya, menarik dan akan memajukan sains?"
"Bagaimana dengan naga Komodo?" Stewart mencadangkan.
"Komodo naga?" Fredeking bergema. "Apa yang mereka lakukan?"
Stewart menjelaskan bahawa kadal terbesar di dunia, yang secara rasmi dikenali sebagai Varanus komodoensis, adalah terkenal kerana menjadi salah satu daripada segelintir pemangsa yang besar dan tidak berani untuk menjadi mangsa manusia secara kerap. Malah, manusia tidak boleh menjadi mangsa terbesar: Komodos yang sudah dewasa telah diketahui membawa kerbau 2, 000 pound. Hanya ditemui di kepulauan Indonesia di Komodo, Flores dan Rinca, naga adalah keturunan mososaur, reptilia akuatik besar yang menjelajah laut 100 juta tahun yang lalu. Walaupun naga Komodo sering memburu dan memakan mangsanya, ia juga mempunyai kaedah membunuh yang membayangkan bahawa terdapat peptida antibiotik. Seorang pemburu yang tersembunyi, naga itu menunggang rusa sambar, kera monyet memakan kepiting dan mamalia lain di habitatnya, kemudian menyerang abdomen mangsanya dengan rahang gigi setinggi buaya. Hampir selalu, mangsa-mangsa yang cedera melarikan diri, kerana naga, kebanyakannya lebih berat daripada seorang lelaki yang gemuk, enam kaki, boleh berjalan hanya dalam ledakan pendek. Tetapi kerana naga sering meremukkan bangkai bangkai, rahang mereka dipenuhi dengan bakteria yang ganas. Dalam masa 72 jam yang digigit oleh cicak besar, haiwan akan mati akibat jangkitan saluran darah yang dibawa oleh bakteria ini. Akhirnya naga akan datang untuk makan malam akhirnya.
Kedua-duanya kerana air liurnya yang maut, dan kerana naga itu memakan bangkai penuh dengan bakteria yang lebih banyak, zoologists telah lama tertanya-tanya apa yang membuatkan naga menjadi kebal terhadap semua patogen ini. Apa pun ia harus menjadi sangat kuat, kerana keanehan evolusi tentang gigi naga. Raksasa tajam seperti mereka, dan serrated seperti jerung, gigi naga sebenarnya dilindungi oleh gusi. Apabila ia merangkul rahangnya menutup mangsanya, gigi memotong gusi. Oleh itu, air liur mematikan naga mempunyai akses ke aliran darahnya. Namun Komodo kekal tidak terinfeksi. "Kemungkinan besar, " Stewart selesai, "bakteria naga telah bertempur dengan sistem imunnya selama berjuta-juta tahun, dengan kedua belah pihak semakin kuat dan lebih kuat dari waktu ke waktu untuk menjaga satu sama lain seimbang."
"Itu sahaja!" Fredeking berseru. "Bawa saya kepada mereka!"
Hampir tiga tahun berlalu sebelum Fredeking dan dua rakan sekerja dapat mendapatkan permit untuk mengambil sampel air liur naga Komodo. Kedua-dua kerajaan Indonesia dan AS terpaksa petisyen, kerana naga adalah spesies terancam, dan hampir 6, 000 haiwan yang tersisa dijumpai di Komodo National Park, yang merangkumi beberapa pulau dan kini merupakan Tapak Warisan Dunia. Akhirnya, pada 30 November 1995, datang hari yang penting. Fredeking dan Jon Arnett, kurator reptilia di Zoo Cincinnati, terbang ke Bali, di mana mereka bertemu dengan Dr. Putra Sastruwan, seorang profesor biologi dan pakar komodo di Universiti Udayiana di Bali. Mereka mengambil masa dua hari untuk pulih dari jet lag, kemudian terbang ke pulau Flores Indonesia dalam pesawat Fokker kecil yang membuat Fredeking lebih gementar daripada prospek menghadap komodo.
Keesokan harinya mereka menyeberang ke Komodo dengan feri-satu lagi pengalaman yang tidak menyenangkan untuk Fredeking, kerana feri telah tenggelam beberapa kali. Dari kejauhan, pulau itu muncul diselubungi kabut, dengan menonjol tebing gunung berapi. Berdiri, Fredeking melihat bahawa garis pantainya dipenuhi dengan tanjung berbatu dan teluk berpasir. Kebanyakan pedalamannya kering, mengalir savana, dengan hutan buluh di tengah-tengah puncak yang lebih besar. Pulau ini menyokong pelbagai mamalia besar, semuanya diimport oleh manusia: rusa, kerbau, babi, kera monyet dan kuda liar. Tiada siapa yang tahu bagaimana naga Komodo telah sampai ke pulau itu. Ahli paleontologi percaya bahawa genus mereka berkembang di Asia 25 juta hingga 50 juta tahun yang lalu sebagai reptilia, kemudian bermigrasi ke Australia apabila kedua-dua penduduk tanah bertembung. Kerana Indonesia lebih dekat ke Australia pada masa itu, naga-naga mungkin telah berenang ke pulau-pulau dan berkembang biak, semakin besar dari waktu ke waktu, kerana pulau-pulau itu tidak ada pemangsa bagi mereka.
Panas dan berpeluh, ahli biologi menghabiskan malam pertama mereka di pulau itu di sebuah kampung yang tidak lebih daripada sekumpulan pondok buluh. Lebih dari makan malam tempatan beras dan ikan, mereka mendengar cerita tentang keganasan naga. Lapan penduduk kampung, kebanyakannya kanak-kanak, telah diserang dan dibunuh oleh Komodos dalam tempoh 15 tahun sejak taman nasional ditubuhkan dan rekod mula disimpan. Seorang lelaki tua telah berhenti sebentar di sebalik jejak untuk tidur: bentuk lendirnya kelihatan lemah dan menarik, dan dia juga menjadi mangsa rahang perangkap besi naga. Kisah-kisah lain, yang tidak dapat diverifikasi, telah diedarkan sejak W. Douglas Burden muncul pada tahun 1926 bagi pihak AmericanMuseum Sejarah Alam dan membuat kajian formal mengenai binatang-binatang itu, menangkap 27 dari mereka dan menamakan mereka komodo. Beban juga membawa naga komodo pertama ke New York City. Dia menceritakan kisah pengembaraannya kepada Meriam C. Cooper, antara yang lain, dan menembak imaginasi pengeluar Hollywood. Cooper menukar naga itu kepada kera, tambah Fay Wray, dan pada tahun 1933 memberikan King Kong dunia.
Keesokan harinya, Fredeking melihat seekor naga Komodo mengetuk perut kambing yang ketakutan. Beliau secara ringkasnya menganggap membawa senjata penenang untuk memburu mangsanya, tetapi mencuri idea apabila dia mengetahui bahawa seekor naga yang sedang sedih mungkin dimakan oleh teman sebayanya. Komodos begitu kanibalisme bahawa mereka akan makan satu sama lain, termasuk anak mereka sendiri. Naga yang baru ditakdirkan tahu, dengan keunikan biologi, untuk menjerat dengan segera sehingga pokok tinggi dan menghabiskan dua tahun pertama sebagai makhluk arboreal, selamat dari rahang yang mengetuk ibu bapa mereka di bawah.
Daripada menggunakan sedatif, Fredeking dan kohortnya muncul dari tempat persembunyian mereka dengan kayu tongkat yang panjang dan satu tiang panjang yang direka untuk menangkap buaya: tiang yang boleh dilanjutkan dengan jarum lebar pada akhir. The noose tergelincir di kepala naga dan ditarik ketat. Sebelum makhluk yang ditunggangi boleh bertindak, enam lelaki melompat ke arahnya. Jon Arnett Zoo Cincinnati memegang kepala naga dan mula membungkus pita saluran di sekelilingnya. Lain-lain dibungkus pita di sekitar kuku diperpanjangnya. Sama pentingnya, renjer meraih ekor berkuasa naga. Fredeking meraih tip Q-tip yang dia bawa untuk mengunyah air liur naga. Dia melihat mata naga yang marah dan, kemudian, terkejut pada mata ketiga: mata "parietal" di bumbung tengkoraknya, yang bertindak sebagai organ lampu. Dia terkena air liur, terkejut betapa tebal dan likatnya seperti Vaseline. Satu sampel tergelincir ke dalam botol, kemudian satu lagi. Fredeking mula berasa euphoric. Itu adalah ketika dia mendengar salah satu daripada yang lain berkata, dalam keganasan yang sebenar, "Ya Allahku."
Fredeking mendongak dan merasakan ketakutan yang membantah pemburu yang telah menjadi pemangsa mangsa. Lebih daripada sebilangan komodo naga telah maju dari semua pihak. Diwarnai dengan perebutan bising naga yang telah ditangkap, kadal cicak itu berkumpul dengan harapan Komodian yang aneh untuk memakannya-bersama dengan orang-orang di sekelilingnya. Panting with adrenaline, the men pushed at the dragons with their forked sticks. With their length, body mass and sheer reptilian power, the dragons easily could have pushed right up to the men and started chomping away, either at the duct-taped dragon or at the hors d'oeuvres plate of tasty human legs. But the sight of tall men with sticks seemed to confuse them. One of the park guards—an old hand at dealing with the dragons—aggressively advanced on one of the larger lizards, and pushed him away with his forked stick. For a tense minute or so, the outcome remained uncertain. Then, one by one, the dragons turned and clumped away. Fredeking took a long breath. “Man, oh man, ” he said. “What we do for science.”
On that first trip, both of Fredeking's cohorts incurred deep scratches on the insides of their calves by sitting on the dragon's back to help restrain him. They knew that the dragon's scaly skin—as scaly as chain mail—was rife with bacteria too. Within hours, they were infected and running fevers. Fredeking was running a fever too. All three took Ciprofloxacin and soon felt better. Not surprisingly, the dragon's bacteria were susceptible, given that the bugs had probably never encountered commercial antibiotics.
Bersama dengan air liur, Fredeking datang dengan sampel darah dari gusi berdarah naga. Flash beku dalam nitrogen cair dan disimpan dalam bekas seperti Termos, contohnya diterbangkan ke Texas, di mana penyelidik Fredeking dapat berfungsi. Mereka mengira 62 jenis bakteria di dalam air liur Komodo. Yang paling kuat dari lot itu adalah Pasteurella multicida, biasa di banyak haiwan dalam negeri, walaupun jauh lebih kurang ganas. Mereka mendapati peptida antibiotik, juga, dengan molekul kecil yang melakukan kerja membunuh bakteria yang lebih baik. Dalam in vitro, molekul itu mengetuk tiga patogen bakteria terburuk: S. aureus tahan methicillin (MRSA), Enterococcus tahan vankycin (VRE), dan E. coli 0157: H7 atau Escherichia coli. Don Gillespie, seorang doktor haiwan yang berhubung dengan Fredeking kerana kerjanya dengan Komodos di Nashville, Tennessee, kebun binatang, bimbang bahawa peptida mungkin tidak bertahan lama dalam tubuh manusia. Tetapi molekul kecil yang baru ini, dia fikir, mungkin tidak diiktiraf oleh antibodi manusia, jadi calon yang sempurna untuk antibiotik kelas baru.
Pertama, penyelidik harus mencuba peptida, dan molekul, pada tikus, kemudian babi guinea, maka primata. Dan bahkan geng Ho Fredeking tahu lebih baik daripada membuat apa-apa ramalan. "Jika ia membuat tikus tumbuh ekor hijau panjang dan menginginkan daging manusia, kita akan tahu ia tidak baik, " katanya. "Pada asasnya, di mana-mana di sepanjang laluan di sini, perkara ini boleh runtuh."
